belzutifan（MK-6482）是一种小分子HIF-2α抑制剂，临床前研究已证实可诱导肾细胞癌模型的肿瘤消退，此前也报道了首个人类实体瘤的Ⅰ期研究。2021年ASCO GU大会口头报告中，一项MK-6482单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究以及一项MK-6482联合卡博替尼的Ⅱ期研究再传捷报，HIF-2α抑制剂在晚期肾癌治疗中显露出不俗的潜力！

　　晚期肾透明细胞癌（RCC）患者口服HIF-2α抑制剂MK-6482：一项Ⅰ/Ⅱ期研究的最新随访

　　研究背景：在美国，透明细胞癌（ccRCC）约占肾癌病例的70%。一些一线治疗已被批准用于ccRCC，但很少有患者可达到完全缓解，大多数患者在5~11个月内发生进展。RCC的一个关键致癌因子是转录因子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）。MK-6482则是一种小分子HIF-2α抑制剂，可阻断HIF-2α与HIF-1β的异源二聚，诱导小鼠移植肾细胞癌模型的肿瘤消退。本文提供的最新数据是MK-6482首次在人类晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02974738）中关于ccRCC患者扩展队列的进一步随访。

　　研究方法：研究入组患者为年龄≥18岁的晚期ccRCC，既往治疗≥1次，RECIST v1.1可测疾病，ECOG状态0或1，器官功能正常，预期寿命≥6个月。患者口服MK-6482 120mg，每日1次。在基线（第9周之前的7天内）检查时评估肿瘤，然后每8周评估一次；使用RECIST v1.1评估疗效。主要终点是安全性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

　　研究结果：共有55例ccRCC患者（扩展队列52例，剂量递增队列3例）接受120mg的MK-6482治疗。既往治疗的中位数为3（范围1-9）。42例患者（81%）曾接受过PD-1/L1抑制剂，48例患者（92%）曾接受过VEGF抑制剂。根据IMDC标准，13例（24%）被划分为有利风险，42例（76%）被划分为中等或较差风险。中位随访时间为28个月。

　　最常见（＞30%）的所有级别全因不良事件为贫血（76%）、疲劳（71%）、呼吸困难（49%）、恶心（36%）、咳嗽（31%）和缺氧（31%）。最常见的3级不良事件贫血（27%）和缺氧（16%）。2例（4%）出现4级不良事件，4例（7%）出现5级不良事件，但4级或5级不良事件均与治疗无关。

　　ORR为25%，其中PR 14例，SD 30例（55%）。疾病控制率（CR+PR+SD）为80%。　中位DOR未达到；77%的患者肿瘤应答≥6个月。中位PFS为14.5个月；12个月PFS率为51%。

　　根据IMDC风险，13例风险良好的患者中有4例达到PR（ORR=31%），42例风险中等或较差的患者中有10例达到PR（ORR=24%）；疾病控制率分别为92%和76%。截至2020年6月1日，33例患者（60%）因PD而停药，2名患者（4%）因AEs而停药；11例患者（20%）正在接受治疗。

　　研究结论：在进一步随访中，MK-6482单药治疗具有良好的安全性和抗肿瘤活性，且在所有IMDC风险组的ccRCC患者中仍然具有良好的耐受性。类似人群的Ⅲ期试验正在进行中。

　　口服HIF-2α抑制剂MK-6482联合卡博替尼替尼治疗晚期肾透明细胞癌（ccRCC）的Ⅱ期研究

　　研究背景：HIF-2α抑制剂belzutifan（MK-6482）在转移性ccRCC患者的Ⅰ期研究中已被证明具有良好的抗肿瘤活性和安全性。这项研究（NCT03634540）进一步探讨Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期ccRCC患者的疗效，这些患者为初次治疗（队列1）或既往接受过免疫治疗和TKIs治疗（队列2）。

　　研究方法：入组患者为转移性ccRCC，且既往接受过的系统治疗方案不超过2种。在研究之初，队列1或队列2中有6例患者每天口服一次belzutifan（120 mg）联合卡博替尼（60 mg），持续21天，由此确定Ⅱ期推荐剂量（RPTD）。

　　此次的初步分析提供了队列2的数据，对接受≥1剂量治疗并随访≥6个月的患者进行疗效评估。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。对所有队列参与者进行安全性评估。

　　研究结果：53例患者被纳入安全性分析人群。中位年龄64岁，73.6%为男性，54.7%为ECOG 状态1分。28例（52.8%）接受过一线治疗，24例（45.2%）接受过二线治疗。随访≥6个月的患者（n=41）从登记到数据截止的中位随访时间为11.3个月（范围：5.6-24.0）。

　　ORR为22.0%（9例达到PR），90.2%有肿瘤缩小。

　　疾病控制率（CR+PR+SD）为92.7%。中位DOR未到达（范围：3.7+ ~ 14.8+个月）。中位PFS为16.8个月（95%CI：9.2~NR），6个月PFS率为78.3%。6个月OS率为95.0%。

　　53例患者中有52例（98.1%）发生了治疗相关不良事件（TRAE），92%的事件为1级和2级。最常见（≥30%）的TRAE为贫血（75.5%）、疲劳（67.9%）、手足综合征（52.8%）、腹泻（45.3%）、高血压（43.4%）、恶心（35.8%）和ALT/AST升高（32-34%）。常见（＞5）的3级TRAEs为高血压（22.4%）、贫血（11.3%）、疲劳（11.3%）和ALT升高（5.7%）。有2例发生3级的缺氧不良事件（3.8%）。没有4级TRAEs或死亡。有6例患者（11.3%）因belzutifan停药，8例（15.1%）因cabozantinib停药。

　　研究结论：在这项初步分析中，belzutifan联合卡博替尼在转移性ccRCC患者的后线治疗中显示出了良好的抗肿瘤活性。安全性与预期一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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