达拉非尼是一种强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼片是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。2020年3月6日，国家药品监督管理局（NMPA）批准达拉非尼和曲美替尼片联合用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。曲美替尼和达拉菲尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中不同的酪氨酸激酶。联合使用与任一药物单独使用相比，对BRAFV600突变阳性黑色素瘤细胞株在体外有更大抑制作用，对BRAFV600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长抑制作用更强。

　　BRF113928是一项开放性、多队列、II期试验，在晚期BRAF V600E突变型NSCLC患者中对达拉非尼±曲美替尼进行评价。

　　从疗效数据来看达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600 NSCLC人群，ORR达64%，中位PFS长达14.6个月，中位OS长达24.6个月。免疫联合化疗是晚期驱动基因阴性NSCLC的新一线标准治疗，依据Keynote-189，Orient-11，Rationale-304，IMpower130，IMpower132可知，免疫联合化疗一线缓解率约47%-57%，中位PFS为7.0-9.7个月，亚组分析显示PD-L1阴性及低表达人群疗效不如高表达人群，PD-L1高表达人群ORR约为62%，IIIB-IV期肺癌患者PD-L1分布高表达人群约四分之一，PD-L1高表达人群缓解率不如双靶疗效数据，若同时合并BRAF突变疗效更无势。欧洲IMMUNOTARGET研究中入组43例BRAF突变NSCLC患者，BRAF突变患者的PD-L1表达水平比较与其他突变位点如EGFR、ALK等偏高，但缓解率仅为24%，PFS仅为3.1个月。由此可见，尽管BRAF突变人群PD-L1表达偏高，但免疫疗效仍有限。

　　从安全性数据看，达拉非尼联合曲美替尼使用安全可控，3级及以上AE发生率低，常见AE发热发生率约46%-64%，但超过80%的患者为1-2级发热，整体可管可控，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。从过往系列免疫联合研究中看出免疫联合化疗所有级别AE，3/4级AE，导致停药AE，致死性AE均高于达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的发生率，且免疫相关性AE临床诊治处理更加棘手和不可控，同时依赖激素治疗。

　　达拉非尼联合曲美替尼以口服形式给药，相比于免疫治疗多为静脉输注模式更为便捷。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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