伏立诺他（vorinostat）是一种组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）抑制剂，通过干扰去乙酰化酶的活性达到治疗目的。贝伐单抗是目前治疗成人复发GBM的标准方法之一。但是，当肿瘤细胞摆脱血管内皮生长因子（VEGF，贝伐单抗治疗的靶点）依赖的血管生成途径后，肿瘤就会进展。研究人员通过脑肿瘤试验合作组织（BTTC）进行了一项多中心试验，使用了新型贝叶斯自适应随机II期试验设计，比较了贝伐单抗联合伏立诺他和单独贝伐单抗治疗复发性GBM的疗效，结果发表于Neuro-oncology杂志中，临床试验编号为NCT01266031。

　　使用贝叶斯自适应随机化（BAR）设计将患者随机分配到两个治疗组：贝伐单抗单药治疗组或贝伐单抗与伏立诺他联合治疗组（在最大耐受剂量），每28天一次。患者继续治疗直至肿瘤进展或出现严重不良反应。

　　贝伐单抗相关的毒性根据标准实践进行管理，不降低剂量。对于≥3级药物相关毒性，降低伏立诺他剂量，允许减少2次剂量。如果治疗时间超过4周，患者将退出研究。

　　该研究通过BTTC的16个机构进行，历时24个月。所有患者均曾接受过放疗和替莫唑胺化疗。

　　在所招募的90名患者中，有1名未接受治疗，有4名无法评估。在其余的85名患者中，有11名患者未接受标准治疗导致无法评估疗效，余74名患者的毒性和治疗反应均可评估。

　　在85例可评价毒性的患者中，最常见的不良反应是乏力、高血压、厌食、头痛、高血糖、恶心、贫血、认知障碍和癫痫，其中大部分≤2级。

　　与治疗相关的毒性≥3级的患者数量在两组之间没有显著差异（贝伐单抗27例，贝伐单抗加伏立诺他31例）。

　　有3名患者出现治疗相关的严重不良反应（4或5级）：贝伐单抗组1例（4级，射血分数降低），贝伐单抗联合伏立诺他组2例（4级，结肠穿孔和5级，血栓栓塞）。

　　在参加临床试验的96名患者中，65名(68%)进行了MDASI-BT量表的采集，5名未接受治疗。其中，83%完成了基线评估。

　　两组患者均报告基线水平的症状相似，平均得分(标准差)分别为1.3(1.2)分和1.7(1.7)分。两组患者均报告基线出现中度干扰（两组平均值=2.2）。两个治疗组之间症状的变化评分没有显着差异。

　　从基线到治疗结束，贝伐单抗组患者的平均变化评分为-0.8（S.D=0.9），贝伐单抗联合伏立诺他组患者为-0.4（S.D=1.3）（p<0.43）。

　　在治疗过程中，两组的干扰评分均变差（变化≥1分），但从基线到治疗结束时，两个治疗组之间的变化评分无显着差异，贝伐珠单抗组为-1.3（1.7），贝伐单抗加伏立诺他组为-1.5（2.1）（p<0.84）。

　　对于接受了至少6个疗程的12名患者，其组间没有差异。

　　在分析PFS时，74名可评估的患者中有70名已经进展和/或死亡。中位PFS时间为3.71个月（95％CI：2.79，4.21）。治疗组之间的差异不显着（p=0.94）。

　　作者总结了3、6和12个月的中位PFS和PFS率。贝伐单抗组的PFS 6个月发生率是28％，贝伐单抗联合伏立诺他组的PFS 6个月发生率是25％，两者无显着差异（p=0.94）。

　　多因素分析纳入疗效（HR=1.64，p=0.07，60-80 vs 90-100），当前复发次数（HR=2.32，p=0.006）和用药周期数（HR=0.68，p<0.0001）3项数据后，作者发现与单独使用贝伐单抗治疗的患者（HR=0.63，p=0.08）相比，接受贝伐单抗和伏立诺他治疗的患者的肿瘤进展发生率降低了37％。

　　同样在只纳入疗效（HR=1.60，p=0.09）和用药周期数（HR=0.73，p<0.0001）进行的多因素Cox分析中，作者发现接受贝伐单抗联合伏立诺他治疗的患者与单独接受贝伐单抗治疗的患者（HR=0.93，p=0.79）相比，死亡几率降低了7％。

　　该临床试验研究了使用伏立诺他抑制HDAC介导的贝伐单抗抵抗机制对复发性GBM患者的预后的影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：HDAC抑制剂伏立诺他(VORINOSTAT)的功效和生物活性是怎样的？

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