EGFR外显子20插入(EGFRex20ins)突变大约占所有EGFR突变NSCLC病例的6-12%，在非吸烟者和亚洲患者中更加常见。遗憾的是，大部分EGFRex20ins突变的NSCLC患者对EGFR-TKIS是不敏感的，使得EGFR ex20ins突变患者缺乏有效的靶向药物。近期一篇发表在Cancer Discovery的文章，报道了一个靶向EGFRex20ins突变的新型不可逆EGFR-TKI—莫博塞替尼（TAK-788）。体内外实验结果表明,与已上市的EGFR-TKI相比，莫博塞替尼能更有效的抑制各种EGFRex20ins细胞系的活力，并在患者来源的异种移植瘤模型和小鼠原位瘤模型中具有体内抗肿瘤药效。这些发现支持莫博塞替尼用于治疗EGFRex20ins突变的NSCLC的临床开发。

　　莫博塞替尼在EGFRex20ins突变转基因小鼠模型中的体内抗肿瘤功效；

　　为了进一步评估莫博塞替尼对体内表达EGFRex20ins突变肿瘤的疗效，作者生成了一个转基因小鼠模型(GEMM)，诱导表达人EGFR D770_N771insSVD(SVD)(图5A)。核磁共振(MRI)监测显示肺肿瘤在病毒递送后14周出现(图5B)。免疫组织化学染色表明，表达SVD的肿瘤对腺癌标志物甲状腺转录因子1(TTF1)和表面活性蛋白C(SPC)呈阳性，而对鳞状细胞癌标志物p63呈阴性(图5C)，表明该模型模拟了临床环境。长期监测显示了这些肿瘤的生长动力学(图5B)，并表明小鼠在腺-Cre病毒诱导后的中位存活时间为21.7周(图5D)。

　　莫博塞替尼治疗1周后，与对照组相比，TAK-788治疗的SVD小鼠的肿瘤体积显著减小(图5E)。免疫组织化学结果表明，TAK-788有效消除pEGFR并抑制其主要的下游信号靶点pERK，表明TAK-788在体内靶向EGFR ex20ins SVD。

　　接下来，连续用莫博塞替尼治疗EGFR ex20ins SVD小鼠，并每2周通过MRI评估其长期的抗肿瘤疗效。对照组小鼠在2周和4周时出现疾病。相比之下，TAK-788治疗的小鼠(n=8)均具有显著的肿瘤生长抑制(图5G-H)，反应持续10周(图5I)。这些数据表明，TAK-788在表达EGFR ex20ins SVD肺癌中具有靶向、有效和持久的抗肿瘤作用。

　　EGFRex20ins突变的NSCLC是一种危及生命的疾病，为罕见突变，目前尚无上市的口服靶向治疗药物。莫博塞替尼是一种专为满足这一需求而设计的不可逆TKI。与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼相比，莫博塞替尼可抑制EGFRex20ins突变体(IC50 s 4.3–22.5 nmol/L)，对WT-EGFR具有较好的选择性。莫博塞替尼在患者来源的异种移植和NPH、ASV和SVD EGFR ex20ins突变NSCLC的鼠原位模型中具有良好的耐受性并表现出持续的剂量依赖性抑制肿瘤生长活性。在LU0387 NPH肿瘤模型中，莫博塞替尼和奥希替尼同等剂量相比，具有更强的体内抑制肿瘤增长活性。总之，临床前数据表明，莫博塞替尼是一种泛突变选择性不可逆EGFR TKI，具有针对临床相关EGFR突变的广谱体外和体内活性。基于其有利的临床前药代动力学和毒性特征，莫博塞替尼被选择用于临床开发用于治疗EGFRex20ins突变的NSCLC患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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