中国国家药品监督管理局（NMPA）发布的公示显示，辉瑞的博瑞纳（Lorlatinib）终于获得了上市批准。根据此前获得优先审核资格时拟定的适应症，博瑞纳（Lorlatinib）可以用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。作为一款第三代ALK抑制剂，博瑞纳（Lorlatinib）已经获得FDA批准，用于一线及二线以上治疗ALK阳性非小细胞肺癌。与同靶点最经典的第一代药物克唑替尼相比，博瑞纳（Lorlatinib）的疗效有全面的提升，且不仅能够用于治疗耐药患者，还能够有效清除脑转移病灶！根据博瑞纳（Lorlatinib）治疗中国患者的临床试验数据，仅接受过克唑替尼治疗的患者，接受博瑞纳（Lorlatinib）治疗，整体缓解率为70.1%，其中完全缓解率11.9%；基线存在脑转移的患者，颅内病灶的整体缓解率为80.6%，完全缓解率高达52.8%。
而接受过其它ALK抑制剂治疗的患者，接受博瑞纳（Lorlatinib）治疗的整体缓解率为47.6%，其中完全缓解率为4.8%；基线存在脑转移的患者，颅内病灶整体缓解率为47.6%，其中完全缓解率为28.6%。
一项I/II期临床研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的ALK阳性晚期NSCLC患者，PS评分0~2分，年龄≥18周岁，无症状脑转移的患者允许入组，既往仅经过一种第二代ALK-TKI治疗的患者组成3b队列；既往经过两种或三种ALK-TKI治疗的患者组成队列4和5。无论患者既往是否接受过化疗，均允许入组。
博瑞纳（Lorlatinib）治疗剂量为100mg（口服、每日一次），治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、或患者撤销知情同意。前30个月每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。主要研究终点为ORR，次要研究终点为缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。数据分析时，队列4和队列5的数据进行了合并，因为对于这部分患者，暂无标准ALK-TKI药物可用。本研究共入组139例患者，其中28例既往仅接受过一种第二代ALK-TKI治疗(队列3b)，111例患者既往至少接受过两种及以上ALK-TKI治疗(即队列4和5)。全组患者中，68.3%患者基线时存在脑转移，接受阿来替尼或塞瑞替尼作为最后一种ALK-TKI治疗的患者，比例分别为44.6%和33.8%。
在139例既往至少接受过一种第二代ALK-TKI治疗的患者中，总体的ORR为39.6%(图1)，DoR为9.6个月，中位PFS为6.6个月，在59%的患者出现死亡事件时，中位OS为20.7个月。在既往经过1种第二代ALK-TKI治疗的患者中，ORR为42.9%(1例CR，11例PR)，中位DoR为6.2个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为38.5个月(数据成熟度46.4%)。
在既往至少接受过两种ALK-TKI治疗的患者中，ORR为38.7%(2例CR，41例PR)，中位DoR为9.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为19.2个月(数据成熟度62.2%)。全组患者中，既往接受过化疗的患者ORR为43%，未接受化疗的患者ORR为32.6%。
全组患者中，57例患者(41%)基线有可测量的脑转移病灶，颅内ORR为56.1%(12例CR，20例PR)(图2)，中位颅内DoR为12.4个月。颅外ORR为36.7%(5例CR，46例PR)(图3)，中位颅外DoR为9.7个月。既往仅接受过1种第二代ALK-TKI治疗的患者，颅内ORR为66.7%，颅外ORR为32.1%，中位DoR分别为20.7个月和未达到。111例既往经过两种ALK-TKI治疗的患者，48例有可测量脑转移病灶。颅内ORR为54.2%，颅外ORR为37.8%。中位DoR分别为12.4个月和7.1月。
进一步分析发现，治疗前8~12周完成颅脑放疗的患者，并不影响博瑞纳（Lorlatinib）的颅内疗效。分别有40.3%、37.5%和40.4%的患者在最后一次治疗中接受了阿来替尼、布加替尼和塞瑞替尼，颅内ORR分别为40.5%、40%和55.6%。
安全性：研究未出现新的不良事件，最常见的任何级别不良事件发生率分别为高胆固醇血症84.4%、高甘油三脂血症67.1%、水肿45.8%、周围神经病变34.2%，认知异常23.7%、体重增加23.7%、情绪异常15.6%、乏力10.2%。25.4%患者出现剂量降低，81.7%患者暂时治疗中断，3.4%患者因治疗相关的不良事件导致治疗终止。对于经第二代ALK-TKI治疗的NSCLC患者，博瑞纳（Lorlatinib）仍然具有良好的颅内及颅外疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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