约8%-20%的AML患者伴有异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)体细胞突变,该突变与AML的发生发展有关。IDH2突变体具有新的酶活性,导致2羟基戊二酸(2-HG)产生和积累,2-HG是一种致癌代谢物,能够阻断依赖α酮戊二酸的表观遗传调节因子,导致组蛋白和DNA超甲基化,阻滞造血分化。恩西地平是一种口服的选择性小分子药物,可抑制IDH2突变体,从而促进白血病髓系原始细胞的分化。
恩西地平被FDA批准用于治疗伴IDH2突变R/R AML成人患者;该批准是基于一项关键、单臂、I/II期临床研究。该关键研究纳入了214例伴IDH2突变R/R AML患者,这些患者接受恩西地平后的总缓解率(ORR)为38.8%,完全缓解(CR)率达到19.6%,中位总生存期(OS)为8.8个月。
研究主要终点是OS。次要疗效终点包括研究者评估的无事件生存期(EFS)、至治疗失败时间(TTF)、ORR、血液学改善(HI)率和输血独立性(TI)等。
该研究纳入的319例患者被随机分配至恩西地平组(n=158)和CCR组(n=161)。在所有CCR组患者中,接受阿扎胞苷的患者为69例(43%);接受LDAC的患者为37例(23%);接受IDAC的患者为33例(20%);仅接受BSC的患者为22例(14%)。早期治疗中断在CCR组中更常见,CCR组37%患者接受的治疗周期数小于2,而恩西地平组为11%。
所有患者中位基线年龄为71岁(60-86),72%的患者伴有IDH2-R140突变,27%的患者伴有IDH2-R172突变。依据欧洲白血病网络(ELN)危险分层,63%的患者为高危AML。在有基线基因组数据的249例患者(78%)中,IDH2突变的常见共突变包括RUNX1(54%)、SRSF2(45%)、DNMT3A(43%)和ASXL1(37%)。77%(249/319)患者先前接受过2次AML治疗,其中73%(234/319)接受过强化化疗,10%(33/319)接受过造血干细胞移植。两组间的基线人口统计学和疾病特征平衡。
恩西地平组和CCR组间的OS无显著差异(HR,0.86;95%CI,0.67-1.10;P=0.23),中位OS分别为6.5和6.2个月,1年预估生存率分别为38%和26%(Δ+11%;95%CI,1-22%)。在改良意向治疗人群(mITT)中,恩西地平组和CCR组中位OS分别为6.9和5.4个月(HR,0.70;95%CI,0.50-0.98;P=0.03)。在意向治疗人群(ITT)中,恩西地平组和CCR组的中位EFS分别为4.9和2.6个月,有统计学意义(HR,0.68;95%CI,0.52-0.91;P=0.008),两组中位TTF分别为4.9和1.9个月(HR,0.53;95%CI,0.41-0.67;P<.0001)。
整体而言,恩西地平组的缓解情况优于CRR组;恩西地平组和CRR组的ORR分别为40.5%和9.9%(优势比[OR],6.1;95%CI,3.3-11.1;P<0.001);两组CR率分别为23.4%和3.7%(P<0.001)。与CCR组相比,恩西地平组的血液学改善率更高,分别为42.4%和11.2%(P<0.001)。在所有基线时依赖输血的患者中,恩西地平组有31.7%(33/104)患者达到脱离红细胞输血依赖(RBC-TI)≥56天,而CCR组仅有9.3%(9/97)的患者达到同样疗效。
恩西地平组和CCR组安全性可评估的患者分别有157(99.4%)例和141(87.6%)例。恩西地平组的中位治疗持续时间为142天(3-1270天),CCR组为36天(1-1166天)。恩西地平组和CCR组分别有141例和86例患者出现了治疗相关的治疗期间不良事件(TEAE)。常见的恩西地平相关TEAE是恶心、血胆红素升高和血小板减少症。恩西地平组和CCR组分别报告了74例(47%)和49例(35%)≥3级治疗相关的TEAE。无特殊不良事件报道。
该研究数据支持恩西地平作为伴IDH2突变R/R AML患者的门诊口服治疗方案。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:恩西地平(ENASIDENIB/IDHIFA)可治疗急性髓系白血病?疗效如何?
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