瑞戈非尼（Regorafenib）为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2017年被FDA批准用于治疗在索拉非尼治疗期间病情进展的晚期肝癌患者，同年12月也通过了NMPA的优先审评批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。它的出现打破了近10年来国内肝癌靶向治疗领域索拉非尼的垄断局面，成为肝癌二线治疗的首个靶向药物，并获得CSCO指南中肝癌二线治疗的I级推荐（IA类证据）。

　　瑞戈非尼的崛起来自于2016年12月发表于柳叶刀(The Lancet)杂志的国际多中心Ⅲ期RESORCE研究，评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。此研究是一项随机双盲，平行组Ⅲ期临床试验，由21个国家共152所医疗中心共同完成，研究入组了573例肝癌患者，随机分为瑞戈非尼组（160mg/d,n=379）或安慰剂组（n=194）。结果显示，瑞戈非尼将中位OS改善至10.7个月（95％CI,9.1-12.2），而安慰剂组为7.9个月（95％CI，6.4-9.0）；PFS方面瑞戈非尼组同样具有显著优势(中位PFS 3.1个月vs1.5个月，P<0.0001)，且死亡风险减少了38％（HR,0.62;95％CI,0.51-0.75;P<0.0001）。索拉非尼序贯瑞戈非尼的全程OS长达26个月。以上治疗获益在所有预先界定的亚组中均得以维持。此外，经瑞戈非尼治疗的患者还具有更高的缓解率和疾病控制率。由此奠定了瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的地位。

　　随后来自西班牙、日本两国的真实世界研究也显示索拉非尼序贯瑞戈非尼能明显延长患者生存期，在西班牙的研究中其OS更是高达28个月。西班牙的研究入组的是索拉非尼治疗后出现影像学进展的72例患者，其中29例患者接受了瑞戈非尼二线治疗。从开始使用瑞戈非尼算起，瑞戈非尼的中位OS为12个月，中位治疗持续时间为8个月。患者从开始索拉非尼序贯瑞戈非尼的OS为28个月，而继续接受索拉非尼则为8个月。日本的这项真实世界研究共纳入来自7个日本研究机构的44例患者，整体人群中瑞戈非尼治疗的中位TTP为6.9个月，中位PFS为6.9个月，瑞戈非尼治疗持续时间为5.7个月。索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS为17.3个月，40例患者直接从索拉非尼转为瑞戈非尼治疗，3年生存率达58.4%。

　　我国中山大学肿瘤防治中心也进行了索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗病情进展的晚期HCC的研究。对自2018年11月到2019年12月的41位索拉非尼治疗失败后贯序瑞戈非尼的患者进行了回顾性研究分析。这些患者中携带HBV的有40位（97.6%），BCLC分级为B级（39%）和C级（61%），Child-Pugh分级为A级（61%）和B级（39%）。研究结果发现，到数据截止时瑞戈非尼治疗的中位OS还未达到，1年生存率为66.4%（95%CI;50.72-82.08），中位PFS为6.6个月（95%CI;5.0-8.2）；索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS为35.3个月（95%CI;24.3-46.3），2年生存率达74.4%（95%CI;59.7-89.1）。治疗相关的不良事件发生率为80.5%，主要是天冬氨酸转氨酶（41.5%）和谷丙转氨酶（39.02%）升高、掌跖红斑（34.1%）、腹泻（29.3%）等。此外，SD的患者占70.7%，ORR和DCR分别为9.8%和80.5%。此研究验证了中国晚期HCC患者在接受索拉非尼一线治疗失败后，贯序瑞戈非尼治疗的有效性和安全性。

　　瑞戈非尼与索拉非尼相比，虽同为以抗血管生成为主要靶点的小分子TKI药物，但是瑞戈非尼的靶点更多。从瑞戈非尼的化学结构来说，它与索拉非尼是很相似的，是在索拉非尼的中心苯环上添加了一个独特的氟原子，由此调节其分子结构进而优化其疗效。在作用机制上，体内外实验表明瑞戈非尼作为多靶点TKI一方面通过作用于信号通路中相关位点，比如VEGFR 1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR以及CSF1R，从而达到抗增殖、抗血管生成、抗转移的作用；另一方面可增强自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒作用。NK细胞家族2成员Ｄ（NKG2D）是NK细胞的活化性受体，可与配体膜型主要组织相容性复合体Ⅰ类相关基因Ａ（mMICA）结合，活化NK细胞。细胞实验表明瑞戈非尼可抑制mMICA的脱落，从而增强NK细胞的杀伤效应。

　　瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗的I级推荐，在2018年也已正式进入国家医保乙类报销目录，在目前的肝癌治疗中占据了重要地位。虽然瑞戈非尼能改善耐药性、延长患者OS，但其不良反应也值得注意，尤其是肝损伤。在RESORCE研中，入组患者本身得是耐受索拉非尼，且要求发现影像学进展时肝功能Child-Pugh分级仍维持在Ａ级，这就意味着不能耐受索拉非尼及HCC进展导致肝功能恶化的患者已被排除在外，临床上真实的获益情况与试验相比可能会有差距。扩大该药物作用人群的研究和降低副作用的联用方案的研究都有待进一步实施，以期让更多晚期HCC患者获益。

　　瑞戈非尼的崛起来自于2016年12月发表于柳叶刀(The Lancet)杂志的国际多中心Ⅲ期RESORCE研究，评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。此研究是一项随机双盲，平行组Ⅲ期临床试验，由21个国家共152所医疗中心共同完成，研究入组了573例肝癌患者，随机分为瑞戈非尼组（160mg/d,n=379）或安慰剂组（n=194）。结果显示，瑞戈非尼将中位OS改善至10.7个月（95％CI,9.1-12.2），而安慰剂组为7.9个月（95％CI，6.4-9.0）；PFS方面瑞戈非尼组同样具有显著优势(中位PFS 3.1个月vs1.5个月，P<0.0001)，且死亡风险减少了38％（HR,0.62;95％CI,0.51-0.75;P<0.0001）。索拉非尼序贯瑞戈非尼的全程OS长达26个月。以上治疗获益在所有预先界定的亚组中均得以维持。此外，经瑞戈非尼治疗的患者还具有更高的缓解率和疾病控制率。由此奠定了瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的地位。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/瑞格非尼(REGORAFENIB)治疗肝癌的同时降低门脉高压？

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