他拉唑帕尼(Talzenna/Talazoparib)是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）酶的抑制剂，包括PARP1和PARP2，它们在DNA修复中起作用。含有BRCA 1和2等DNA修复基因缺陷的癌细胞系的体外研究表明，他拉唑帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤、细胞增殖减少和细胞凋亡。在表达突变或野生型BRCA1和2的人类患者衍生的异种移植乳腺癌肿瘤模型中观察到他唑巴肽抗肿瘤活性。

　　在这项I期剂量递增研究中，BRCA正常晚期恶性肿瘤患者被分配到他拉唑帕尼/替莫唑胺或他拉唑帕尼/伊立替康。在替莫唑胺/伊立替康剂量递增之前，将他拉唑帕尼从每日500mcg剂量递增至1mg。替莫唑胺的起始剂量为第1至5天25mg/m 2/天口服，伊立替康第1天和第15天静脉给药25mg/m2/天。该试验的主要目标是安全性和耐受性、剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。

　　在入组的40名患者中，18名（平均：7种先前的治疗）接受了他拉唑帕尼+替莫唑胺，22名接受了他拉唑帕尼+伊立替康。两组DLT均为血液学，但所有血液学不良事件均随着治疗中断和/或塔拉唑帕尼剂量减少而消退。MTDs为他拉唑帕尼1 mg+替莫唑胺37.5 mg/m 2和他拉唑帕尼1 mg+伊立替康37.5 mg/m2。他拉唑帕尼+替莫唑胺组有4个部分缓解，他拉唑帕尼+伊立替康组有5个部分缓解，缓解率为23%（9/40）。他拉唑帕尼+替莫唑胺/伊立替康的药代动力学特征与他拉唑帕尼单药治疗相似。反应与同源重组（HR）状态和HR缺乏评分无关。

　　这些结果表明，他拉唑帕尼与低剂量替莫唑胺或伊立替康的耐受性相当好，并且在多种癌症中表现出临床活性。他拉唑帕尼联合或不联合低剂量化疗的随机试验正在小细胞肺癌和卵巢癌中进行中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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