FDA批准用于治疗在两次全身治疗后出现进展性、持续性或复发性疾病的CTCL患者。日前，美国食品药品管理局（FDA）批准了一种治疗皮肤癌新药Z-olinza胶囊(vorinostat)。用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），该药可用于皮肤癌持续恶化、其他药物治疗期间或以后复发。该药由美国默克公司生产。皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）发病率较低，全美每年每100万人中约有3人诊断为CTCL。多数CTCL患者为男性，平均年龄50岁。根据相关法规，FDA按照罕见病治疗药物审批程序批准Zolinza，目的在于激励制药公司投资开发每年影响约20万美国人的罕见性疾病。

　　Zolinza的安全性和有效性的证据来自两项临床试验，其中包括对接受其他药物治疗后又复发的107名CTCL患者。按皮肤损伤评分等级的改善确定的标准分析，接受Zolinza治疗的30％患者有所改善，疗效平均持续168天。最常见的严重不良反应为肺栓塞、脱水、深度静脉血栓和贫血。常见的不良反应有胃肠症状（包括腹泻，恶心，食欲减退，呕吐和便秘）；疲惫，寒战和味觉障碍。动物实验结果显示，孕妇禁用该药。

　　新药研发集运气与智力于一体，她涉及偶然发现、大胆假设、小心求证、产品开发及疗效考察等多个步骤。

　　伏立诺他（vorinostat）是一种组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）抑制剂，通过干扰去乙酰化酶的活性达到治疗目的。美国FDA批准伏立诺他上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma,CTCL）。

　　伏立诺他的研发始于科研人员偶然发现二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）具有诱导白血病细胞分化的作用。科研人员从DMSO这个最简单的分子开始，通过大胆假设和科学求证，最终成功研发出了第一个HDAC抑制剂。

　　Friend团队在研究小鼠红白血病细胞（murine erythroleukemia cell,MELC）转染的抑制作用时发现，在含有低浓度DMSO的细胞培养液中约有三分之二的癌细胞的颜色变成红色。于是他们猜想DMSO可能刺激MELC分化，继而提高了血红蛋白的浓度，减少了细胞的恶化，故癌细胞颜色变红。因此，科研人员以DMSO为起始物进行伏立诺他的研发。

　　随后Breslow课题组对DMSO进行了相应的构效关系研究，并从DMSO扩展到与其类似的极性化合物，研究发现以下化合物1-12均具有DMSO诱导MELC分化的类似作用。

　　科学家假设，细胞在合成DNA时，这类极性化合物可能改变了DNA或DNA-蛋白质复合物的构象，从而致使细胞在传染及分化过程中发生改变。

　　为了进一步提高化合物的诱导活性，研究者以化合物5为起始物，设计并合成了一系列化合物5的二聚化物，欲通过增加化合物的极性基团以增加其与未知标靶的结合能力。活性测定结果显示，最简单的双酰基乙二胺13的活性并未强于化合物5，但是当二聚物之间的链长增加到5-8时，其活性则显著增强，且在低浓度下亦有较高的诱导活性。然而当链长为7-8时，其有明显的细胞毒活性，而当链长为5-6时既有较高的诱导活性且不产生细胞毒活性，且六亚甲基双乙酰胺14（hexamethylene bisacetamide,HMBA）有最高的诱导活性。后期筛选发现，化合物14为活性和毒性之间有显著区分的优选分子，为第一个里程碑式的化合物。

　　虽然对双酰胺类化合物诱导细胞分化的作用靶标仍不明确，但是前期研究已经证明，两个酰胺基团是化合物的优化结构。所以研究者进一步猜测，这两个酰胺基团可能通过与金属离子螯合或形成氢键而起药理活性的作用，故研究者利用异羟肟酸片段来替换酰胺基以进一步增强化合物与金属的螯合力或增加氢键结合的机会，因此合成了一系列双异羟肟酸化合物。考察了柔性连接基、刚柔并济的连接基以及刚性连接基对活性的影响。

　　微小的结构变动引起活性的剧烈变化，提示化合物与靶标结合的精准性与复杂性。研究者进一步筛选了活性较强的衍生物对HL-60和HT-29细胞的诱导分化活性，结果表明，化合物16的活性最好。

　　由于羟肟酸是强效的金属螯合基团，但是同时存在两个强效的螯合基团可能非必需，因此研究者用一个极性基团将其置换，合成了600多个化合物。但在结构变换过程中，考虑若用非极性疏水基团替换羟肟酸则可利用酶或受体活性部位的疏水腔或裂隙发生疏水−疏水相互作用以增强活性，从而得到了活性更高的衍生物27。后期活性测定发现，衍生物27对HDAC1和HDAC3的抑制活性IC50达到1-5 nmol·L-1。体外实验表明衍生物27对多种肿瘤细胞具有较强的抗增殖和促凋亡的作用，并可抑制血管的生成，且与其他的抗肿瘤药物表现出显著的协同作用。药代动力学实验表明，衍生物27的药物半衰期t1/2为2小时，且与血浆蛋白的结合率高达71%。2007年衍生物27被美国FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤，伏立诺他就此诞生。伏立诺他的问世可以说创造了奇迹，她是在靶标及作用机制均不清楚的情况下，完全依靠最传统的构效关系研究，经过一步步的摸索，最终上市。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(ZOLINZA/VORINOSTA)的作用机制与注意事项说明

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