吉列替尼Gilteritinib于2018年10月中旬率先在日本获得批准，用于FLT3突变阳性复发性或难治性急性髓性白血病成人患者。2018年11月底，吉列替尼Gilteritinib获美国FDA批准，用于经检测证实存在FLT3突变的复发性或难治性（药物难治）急性髓性白血病成人患者的治疗。

　　最近的一项研究表明，在对维奈克拉耐药的AML细胞中观察到抗凋亡BCL-2家族成员MCL-1或BCL-XL水平的升高。然而，MCL-1抑制剂对正常组织有严重毒性的风险，尤其是心脏毒性。为了确定比维奈克拉联合阿扎胞苷更有效的联合治疗，提出了多种治疗选择，包括抑制PI3K、CDK、SMAC或复合物I。研究者采用靶向髓系恶性肿瘤相关通路的高通量离体药物扰动实验来确定治疗高危AML方案中与维奈克拉联合效果最好的药物。

　　筛选结果显示，与维奈克拉产生协同作用且有效的前3种药物为MIK665（MCL-1抑制剂）、OTX015（BET抑制剂）和吉列替尼（FLT3抑制剂）。MIK665与维奈克拉联合效果最好，但有研究表明抗凋亡蛋白MCL-1会使AML患者对BCL-2抑制疗法产生耐药。OTX015通过降低MCL-1水平与维奈克拉产生协同作用。本研究的筛选方法进一步确定了吉瑞替尼为维奈克拉的高活性联合药物。试验结果如预期，吉瑞替尼在FLT3突变AML中的单药治疗效果高于FLT3野生型AML（P=0.075）。

　　然而，维奈克拉联合吉列替尼在FLT3野生型中的协同作用强于FLT3突变AML（P=0.0427）。与维奈克拉的协同效应仅限于吉瑞替尼，在其他FLT3抑制剂如奎扎替尼、米哚妥林或索拉非尼中未观察到。值得关注的是，在TP53突变患者亚组中，吉瑞替尼联合维奈克拉的疗效最好，据报告，HMA或LDAC联合维奈克拉治疗的缓解率较低。在首次诊断时无FLT3-ITD但伴TP53突变的患者结果显示吉瑞替尼与维奈克拉高度协同，而其他标准治疗方法与维奈克拉无协同作用或协同作用较弱。

　　研究者试图通过慢病毒过表达MCL-1 S159A突变来确认S159磷酸化对维奈克拉-吉瑞替尼疗效起关键作用。MCL-1 S159A过表达的细胞对维奈克拉的耐药性增加。维奈克拉-吉瑞替尼联合用药未产生协同作用，MCL-1 S159A细胞对联合用药耐药，强调了MCL-1降解对维奈克拉-吉瑞替尼疗效的重要性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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