塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）是一种有效的、口服的、高选择性的转染(RET)激酶重排抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一种原癌基因，在转染过程中会重新排列，因此得名，它编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是许多类型肿瘤的罕见驱动因素。LIBRETTO-321是一项在中国15家研究中心开展的开放性、多中心II期试验，旨在探索塞尔帕替尼在携带RET变异的晚期实体瘤中国患者中的抗肿瘤活性，包括RET突变的MTC，RET融合阳性TC和非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　甲状腺癌的发病率显著增加，大多数病例以分化型甲状腺癌为主，其特点是预后良好。然而，在初始治疗后仍有15%的患者出现疾病持续或复发，并且局部晚期或转移性癌症患者对既定治疗无效，最终有死亡的风险。甲状腺癌是临床最常见的内分泌恶性肿瘤之一，其发病率呈上升趋势。根据组织形态学甲状腺癌可分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌。前两种合称为分化型甲状腺癌，约占甲状腺癌的95%。Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)在1/2 LIBRETTO-001期临床试验中证明了令人鼓舞的抗肿瘤活性和跨越RET融合阳性晚期实体瘤的肺癌和甲状腺癌以外的癌症，包括多种难治性胃肠道（GI）恶性肿瘤。

　　研究成功入组了77名18岁或以上携带RET基因改变的局部晚期或转移性实体瘤患者，这些患者至少在之前的标准一线治疗中出现进展或不耐受，或研究者认为不适合/患者拒绝接受标准一线治疗，或目前没有标准治疗。共分为3个队列。队列1(n=30)入组了RET融合阳性NSCLC(n=29)和RET融合阳性TC(n=1)患者。队列2(n=26)入组了RET突变型MTC患者，既往接受或未接受过系统性治疗。这26名患者的RET突变状态均经中心实验室确认，纳入主要分析集(PAS)。队列3(n=21)入组了晚期RET改变的实体瘤患者，包括了3名RET突变MTC患者。因此，研究中共纳入了29名RET突变MTC患者，构成所有MTC患者。

　　PAS MTC和PAS TC中所有患者的基线特征如下所示，在所有29例MTC患者中，最常见的转移部位（>2例患者）为淋巴结(86.2%)、肺(65.5%)、肝(51.7%)、骨(31.0%)、肾上腺(10.3%)和软组织(10.3%)。无患者在基线时被诊断为CNS转移。在26例RET突变MTC患者中，17例(65.4%)为初治患者，9例既往接受过治疗。所有入组的RET突变MTC患者的基线特征与PAS一致。

　　患者在28天周期内连续口服塞尔帕替尼160mg，每日2次，直到疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回同意或死亡；允许在疾病进展后继续治疗，并持续获益。该研究的主要终点是独立审查委员会(IRC)使用RECIST v1.1版确定的客观缓解率(ORR)。次要终点包括研究者评估的ORR(RECIST 1.1)、IRC和研究者评估的临床获益率、缓解持续时间(DoR)、至缓解时间(TTR)、最佳缓解时间(TTBR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。探索性终点是生化反应，通过降钙素和CEA水平的变化进行评估。

　　结果显示，中位随访8.7个月后，在PAS中，IRC评估的RET突变MTC患者(n=26)的客观反应率(ORR)为57.7%(95%CI:36.9%-76.6%)，2名患者获得完全缓解(CR)，13名患者部分缓解(PR)，10名患者疾病稳定(SD)，临床获益率为61.5%。在所有RET突变MTC患者(n=29)中，IRC评估的ORR为58.6%(95%CI:38.9%-76.5%)，临床获益率为65.5%，3名患者获得CR，14名患者PR，11名患者SD。入组队列1的1名RET融合阳性TC初治患者，接受了23.4周治疗，并在第8周达到经证实的PR。IRC确定最大肿瘤负荷缩小43%，至数据截止时，缓解仍持续。

　　2020年5月，FDA批准塞尔帕替尼上市，治疗携带RET基因融合或者突变的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/赛普替尼(RETEVMO)用于RET变异晚期实体瘤患者疗效与安全性如何？

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