恩杂鲁胺主要用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），即在去势或使用抗雄激素治疗后仍然进展的前列腺癌。它通过阻断雄激素受体（AR）的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。恩杂鲁胺的疗效已经得到了多项临床试验的证实，例如AFFIRM试验、PREVAIL试验和ENZAMET试验。这些试验显示，恩杂鲁胺可以显著延长CRPC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并改善他们的生活质量。治疗HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌效果如何？

　　2023年6月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准talazoparib（Talzenna，辉瑞公司）与恩杂鲁胺联合用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

　　Talapro-2(NCT03395197)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多队列研究，纳入了399名HRR基因突变的mCRPC患者，对疗效进行了评估。患者被随机(1:1)接受每日160毫克恩杂鲁胺加每日0.5毫克talazoparib或安慰剂治疗。患者需要事先进行睾丸切除术，如果没有进行，则接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗。先前接受过mCRPC全身治疗的患者被排除在外；然而，先前使用CYP17抑制剂或多西紫杉醇治疗转移性去势敏感前列腺癌是允许的。随机分组根据先前使用CYP17抑制剂或多西紫杉醇的治疗进行分层。

　　使用肿瘤组织和/或基于循环肿瘤DNA的下一代测序测定对HRR基因（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）进行前瞻性评估。

　　主要疗效结果指标是根据软组织RECIST 1.1版和前列腺癌工作组3骨标准的放射学无进展生存期(rPFS，radiographic progression-free survival)，通过盲法独立中央审查进行评估。

　　与安慰剂加恩杂鲁胺相比，在HRR基因突变人群中观察到，talazoparib联合恩杂鲁胺的rPFS有统计显着性改善，中位数未达到对比中位数为13.8个月（风险比[hr/]0.45，95%置信区间[CI]0.33），0.61；p<0.0001）。在一项按BRCA突变状态进行的探索性分析中，155名BRCA突变mCRPC患者的rPFS HR为0.20(95%CI 0.11,0.36)，非BRCA突变、其他HRR基因突变患者的rPFS HR为0.72(0.49,1.07)。

　　最常见的不良反应（≥10%），包括实验室异常，为血红蛋白减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、疲劳、血小板减少、钙减少、恶心、食欲下降、钠减少、磷酸盐减少、骨折、镁减少、头晕、胆红素增加、钾减少和味觉障碍。在所有接受talazoparib联合恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者中（n=511），39%需要输血，其中22%需要多次输血，2名患者被诊断患有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。

　　推荐的talazoparib剂量为0.5 mg，每天口服一次，与恩杂鲁胺联合服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。恩杂鲁胺的推荐剂量为160 mg，每日口服一次。接受talazoparib和恩杂鲁胺治疗的患者还应同时接受GnRH类似物治疗或应进行双侧睾丸切除术。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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