本研究包括4部分，包括剂量递增、剂量扩展、研究蒽环类药物和吉瑞替尼交替给药方案，并且在第4部分中对吉瑞替尼在巩固治疗期间连续给药后进行评估。吉瑞替尼联合疗法对新诊断急性髓系白血病安全有效？试验剂量递增部分纳入了21例患者，其中1例接受每日40 mg吉瑞替尼治疗的患者发生了2起剂量限制性毒性(DLT)，均归因于蒽环类药物的过量暴露。在200 mg剂量水平治疗的2例患者中发生了额外的DLT：致死性中性粒细胞减少性结肠炎和计数恢复延迟。

　　在剂量扩展阶段，58例患者接受了每日120 mg的最大耐受剂量(MTD)治疗。83%的患者接受了计划的全部吉瑞替尼剂量，其余10例患者平均接受了计划剂量的82%。60天的病死率为1.3%，其中3例患者在诱导期死于真菌脓毒症(n=1)和感染(n=2)。

　　2018年11月，美国FDA批准吉瑞替尼用于治疗经FDA批准的检测方法检出携带FLT3突变的复发或难治性（R/R）AML成人患者2，3期ADMIRAL试验(NCT02421939)的中期分析结果支持这一适应证，分析结果表明，在中位随访4.6个月(范围，2.8~15.8)时，接受吉瑞替尼单药治疗的FLT3 ITD、D835或I836突变的R/R AML成人患者(n=138)的完全缓解（CR）或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为21%（95%CI，14.5%-28.8%）。此外，对红细胞和/或血小板输注有依赖性的患者（n=106）在基线后的56天内不再输注红细胞和血小板的比例为31.1%。

　　在发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上的1期试验中，剂量递增和剂量扩展阶段的主要目的是确定DLT，确定吉瑞替尼联合阿糖胞苷/去甲氧柔红霉素或柔红霉素7+3方案诱导缓解的MTD，评估吉瑞替尼的安全性和耐受性（包括在强化诱导和巩固治疗中给药，在强化治疗后作为维持治疗，以及在7+3方案(使用替代蒽环类药物和吉瑞替尼方案)中给药）。吉瑞替尼+强化治疗的药代动力学是次要目的，疗效、FLT3突变的影响和药效学则是探索性目的。

　　患者纳入标准如下：年龄≥18岁，在纳入试验后28日内确诊为新发AML。在剂量递增阶段(第1部分)，患者在第4日接受了剂量为每日1次，每次40 mg、80 mg、120 mg或200 mg的吉瑞替尼治疗，持续14日，联合在第1~3日每日1次、每次12 mg/m2的去甲氧柔红霉素静脉给药，第1~7日每日1次、每次100 mg/m2的阿糖胞苷静脉给药。剂量扩展部分(第2部分)采用吉瑞替尼的MTD(120 mg)治疗患者。

　　第3部分评估了2个患者队列的替代诱导方案，从第8天和第4天开始检测吉瑞替尼，并比较了柔红霉素和去甲氧柔红霉素。第4部分评估了吉瑞替尼在巩固治疗期间连持续暴露的效果。

　　患者在诱导和巩固后进入本试验所有部分的维持期。维持治疗包括在28日周期内以指定剂量水平每日接受吉瑞替尼治疗，直至共26个周期。允许因异基因移植而中断治疗。

　　可评估疗效的患者58例，中位年龄59岁(24~77岁)。大多数患者的细胞遗传学风险处于中等水平(86%)，男性占64%。疗效人群中有一半的患者在研究期间或随访期间接受了异基因造血干细胞移植。FLT3状态包括野生型(38%)、ITD突变型(43%)、D835突变型(9%)、ITD和D835均突变型(10%)和NPM1突变型(33%)。

　　在MTD接受治疗的大多数患者接受了一个疗程的诱导治疗(95%)。3例接受2个疗程诱导治疗的患者中，2例因感染死亡，1例无效退出。

　　在外周血恢复方面，15例获得CR的患者在诱导化疗后42天中性粒细胞和血小板均未恢复，末次骨髓评估后恢复的中位时间为13d(5~20 d)。在FLT3野生型患者和FLT3突变型患者中，第42日的CR率分别为27%和53%。

　　对于在MTD接受吉瑞替尼治疗并在诱导后达到CR(作为最佳缓解)的患者，至计数恢复的中位时间为41d(四分位距，35~48d)(n=39)。大多数患者(27例)进行了巩固治疗，中位恢复时间为36d。

　　在安全性人群(n=78)中，大多数患者发生了3/4级治疗相关的不良反应(TEAE;93.6%)。最常见的3/4级TEAEs包括发热性中性粒细胞减少(66.7%)、血小板减少(20.5%)、中性粒细胞减少(17.9%)和贫血(15.4%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼(GILTERITINIB)治疗急性髓系白血病效果好且疗效优于挽救化疗？

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