司美替尼/Selumetinib最早由Array BioPharma发现，是一款丝裂原活化蛋白激酶1和2(MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子。MEK和ERK都是RAS调控的RAF-MEK-ERK通路的重要组成部分，这一通路常在多种癌症中被激活。
这项美国多中心、开放标签研究纳入了来自前述1期和2期试验中共74例2~18岁、伴有症状且无法手术的PN、试验结束时仍在接受司美替尼治疗的NF1患儿（24例来自1期试验，50例来自2期试验），分析患儿长期接受司美替尼的疗效及安全性。患儿中位年龄为10.3岁，58%为男性。30例患者入组时伴PN疾病进展（定义为入组前15个月内PN体积上升≥20%）。
研究数据截止至2021年2月，提供了最长达5年的观察数据。数据截止时，来自前述1期和2期试验的患儿的中位司美替尼治疗时间分别为75.5个周期和55.5个周期，仍在接受司美替尼治疗的患儿分别有9例（38%）和23例（46%）。
研究结果显示大多数患儿（52/74，70%）在接受司美替尼治疗后肿瘤体积缩小至少20%并持续三个月以上（定义为临床确认的部分应答，cPR）；首次cPR的中位持续时间达34.5个周期，44例（59%）患儿的cPR持续12个周期以上。在参与前述1期和2期试验的患儿中，中位肿瘤体积最大缩小比例分别达-32%和-27.2%。这些数据证明了司美替尼抑制患儿PN肿瘤体积的持续有效性。
相较于美国国家癌症研究所NF1病程研究中未接受司美替尼治疗、年龄相仿且伴PN的NF1患儿，本研究中患儿的中位无进展生存期更长（~7年vs~1年），且疾病进展的患儿比例更小（5.4%vs 78%），说明接受司美替尼治疗的患儿的预后和临床结局优于未接受此治疗的患儿。
生活质量方面，前述2期试验显示司美替尼治疗1年即可明显降低患儿肿瘤所引起的疼痛，并减轻疼痛对其日常生活造成的负面影响。本研究进一步证实了司美替尼缓解疼痛疗效的持久性，可持续至少48个周期（约4年）。
安全性方面，本研究中并未发现新的安全性隐患。几乎所有患儿（73/74，99%）都经历了药物相关不良事件；29例（39%）患儿因药物相关不良事件降低剂量，8例（11%）患儿因药物毒性停止治疗。根据MEK抑制剂的已知安全性信息，其不良事件主要涉及心脏和眼部。本研究中，少数患者亦出现了此类不良事件，包括左心室射血分数降低（16例）和中心性浆液性视网膜病变（1例）。因此，在临床实践中，需定期监测接受司美替尼治疗患儿的相关疾病指标，以便及时干预。
综上所述，本研究显示大部分伴PN的NF1患儿长期使用司美替尼治疗可维持其肿瘤体积的缩小。肿瘤所带来的疼痛和其对生活质量的负面影响亦有明显改善。此外，研究中并未发现新的安全性隐患，研究人员亦在进行更长期的安全性观察。
2003年阿斯利康引进本品进行后续开发；2017年7月，阿斯利康和默沙东宣布开展全球战略合作，共同推动奥拉帕利和司美替尼的开发和商业化。双方将联合开发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在的新药联合使用以及作为单一疗法使用。此外，两家公司还将独立进行奥拉帕利和司美替尼与其各自的PD-L1和PD-1药物联合使用的开发。截止目前，司美替尼已在美国、欧盟、日本、中国获得批准，并在全世界多个国家和地区被认定为“孤儿药”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司美替尼(KOSELUGO/SELUMETINIB)的作用功效是怎样的？注意事项有哪些？
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