吉瑞替尼（Gilteritinib）是一种口服的、高度特异性的二代I型FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，能够同时抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变。2021年2月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准安斯泰来的适加坦（富马酸吉瑞替尼片，Xospata）上市，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。

　　血浆中药物浓度不足或细胞色素P450A4(CYP3A4)酶的快速代谢也可能导致FLT3抑制剂治疗效果不佳。在临床前的研究中，虽然吉瑞替尼也是通过P450A4(CYP3A4)酶代谢，但在单次或重复给药后，中位最大浓度持续2–6小时，平均消除半衰期为113小时；当服用剂量每日每次大于等于80 mg时，达到稳态后的谷浓度值大于等于100ng/mL，有助于获得更好的治疗效果。因此保持较高的血药浓度确实对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。这或许也是吉瑞替尼在临床Ⅲ期（ADMIRAL）研究中展现较高完全缓解率的原因之一。

　　吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，能够抑制外源表达FLT3的细胞中的FLT3受体信号传导和增殖，包括FLT3-ITD、酪氨酸激酶域突变（TKD）FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y，同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，并诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡。吉瑞替尼能持续抑制FLT3活性，还不容易引起骨髓抑制。

　　急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，伴随着严重的并发症和高死亡率。FLT3已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20%-30%。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复（internal tandemduplication，ITD）和酪氨酸激酶域（tyrosinekinase domain，TKD）的点突变，突变概率分别为25%和5%。FLT3突变阳性的AML患者预后差，易复发，化疗后的中位生存期不到6个月。吉瑞替尼（Gilteritinib）是FLT3抑制剂，能够对大约1/3急性髓系白血病患者中发现的两种常见FLT3突变，FLT3-ITD和FLT3-TKD产生抑制作用。

　　近年来，FLT3抑制剂吉瑞替尼在R/R AML领域的突破备受关注。一项国际、多中心、开放性Ⅲ期ADMIRAL研究显示[1]，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼单药治疗在FLT3突变R/R AML治疗中缓解率获益（完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解率，34.0%vs 15.3%）和远期生存获益（中位总生存，9.3个月vs 5.6个月，p<0.001）更为显著。吉瑞替尼组预估1年、2年、3年的生存率分别为36.6%、20.6%和15.8%，均高于补救性化疗（SC）组。ADMIRAL试验中的R/R FLT3突变的AML患者能从长期使用吉瑞替尼治疗中获益，并且可以持续改善患者的生存率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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