中山大学第三附属医院团队在期刊《Cell Death Discover》上发表题为“Synergistic antitumor efficacy of aspirin plus lenvatinib in hepatocellular carcinoma via regulating of diverse signaling pathways”的研究论文，研究结果表明，阿司匹林加仑伐替尼可以作为一种有前途的联合治疗方案，以改善HCC的治疗结果。原发性肝癌被广泛认为是全球癌症相关死亡的主要原因之一，发病率排名第六，死亡率排名第三。

　　本研究我们首次评估了阿司匹林联合仑伐替尼治疗肝癌的抗肿瘤作用和药物安全性。此外，我们研究了阿司匹林加仑伐替尼在肝癌中发挥作用的潜在机制，并证明这种组合可以靶向多种癌基因和肿瘤抑制因子以协同抑制肿瘤进展。此外，由于阿司匹林和仑伐替尼已在临床实践中使用多年，因此它们的组合有助于后续临床试验的设计和转化为实际应用。

　　肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌类型，占病例的90%，近年来发病率稳步上升。大多数HCC患者在临床诊断时表现为局部晚期或转移性疾病，错过了手术切除或肝移植的最佳时机。在临床实践中，索拉非尼、贝伐珠单抗、阿替利珠单抗和乐伐替尼等靶向治疗常用于晚期HCC患者。然而，耐药性和疗效持续时间短大大限制了靶向药物的抗肿瘤作用。

　　近年来，越来越多的证据表明，联合治疗已成为治疗晚期肝细胞癌的一种有前途的策略。临床前和临床研究已经证明了联合疗法的积极结果，表明它们可能成为未来治疗这种疾病的主要手段。一些成功的联合方案包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗和贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗，已取得积极结果，这两种联合方案现已用于临床实践。此外，其他几种联合疗法正在临床前和临床试验中研究。由于HCC的高度异质性，迫切需要开发更多高效且临床可行的药物组合。

　　本研究，我们首次证明，与单药治疗相比，阿司匹林加仑伐替尼对HCC的抗肿瘤疗效更胜一筹，值得在后续临床试验中推广。然而，在临床应用之前，人们注意到高毒性是药物组合临床前和临床试验失败的常见原因。仑伐替尼最常见的不良事件包括高血压、食欲下降、蛋白尿、乏力和体重减轻。高剂量阿司匹林可增加消化道出血的风险。因此，我们仔细评估了阿司匹林联合仑伐替尼在治疗组小鼠体重、食欲、行为、肝/肾功能以及肝、肠、肾和脾组织形态方面的毒性作用。我们没有观察到单药治疗组和联合治疗组发生显著不良事件，表明阿司匹林加仑伐替尼相对安全。尽管如此，患有严重门静脉高压症或凝血障碍以及有消化道出血风险的患者在仑伐替尼治疗期间加用阿司匹林仍是谨慎的。

　　除了评估阿司匹林加仑伐替尼的抗肿瘤作用外，我们还研究了潜在的机制。先前的研究表明，阿司匹林可以调节癌细胞的各种过程，如增殖、凋亡、代谢和免疫。本研究综合分析了阿司匹林对这些过程的调控作用，发现阿司匹林显著影响了p21、p27、c-Myc、LDHA、COX2的表达以及CDK2、Rb、AKT、ERK、MEK、AMPK和4EBP1的磷酸化。值得注意的是，我们没有观察到阿司匹林对细胞凋亡有很强的影响。考虑到药物组合，我们还评估了仑伐替尼对阿司匹林靶点的影响。体外结果显示，仑伐替尼可显著调控c-Myc、LDHA、p21和p27的表达，而对Rb、CDK2和4EBP1的磷酸化无影响或影响轻微。有趣的是，阿司匹林加仑伐替尼对这些分子的调节作用比单独使用阿司匹林更强，表明在调节多种癌基因和肿瘤抑制因子方面具有协同作用。这种协同作用在HCC小鼠模型中得到了进一步验证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)用法用量的详细说明

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