BLU-945，一种口服小分子抑制剂，是针对特定突变型表皮生长因子受体（EGFR）的精准打击武器。它专门针对T790M和C797S两种突变，这两种突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为常见，尤其是在经过第一代和第二代EGFR抑制剂治疗后出现耐药性的患者中。BLU-945的出现，为这部分患者带来了新的治疗希望。

　　在全球癌症死亡案例中，肺癌占据着令人忧虑的领先地位，特别是非小细胞肺癌（NSCLC），其病例数占全部肺癌的85%。在NSCLC的治疗研究中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变受到了广泛关注，特别是在我国NSCLC患者中，EGFR基因的敏感突变比率大约为30%，在肺腺癌患者中这一比例上升至40%，而在非吸烟肺腺癌患者中更是高达50%。在鳞状细胞肺癌的亚型中，大约有10%的患者存在EGFR基因突变，这部分患者往往处于疾病的晚期阶段。

　　BLU-945的适应症非常明确，它主要用于治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。尤其是当患者在体内检测到EGFR T790M和C797S突变时，BLU-945的疗效会更加显著。这一精准治疗策略，为患者提供了更加个性化的治疗方案。

　　正在研发中的BLU-945，是一款新型的第四代EGFR抑制剂。根据临床前试验结果，BLU-945在抑制EGFR的19del、L858R、T790M、C797S等复合突变方面表现出高效率，而对野生型EGFR的影响微乎其微。更有甚者，当BLU-945与另一款第四代抑制剂BLU-701联用时，对于L858R/C797S复合突变的抑制作用更加持久。

　　然而，在单独抑制19del突变方面，BLU-945的效能稍逊于吉非替尼和奥希替尼。在抑制19del与C797S的复合突变上，BLU-945的效力虽然优于奥希替尼，但仍然不及吉非替尼。通过将BLU-945与奥希替尼或BLU-701联合使用，可以显著提升对这两种突变的抑制效果。值得一提的是，BLU-945在对抗导致奥希替尼耐药的19del+T790M+C797S三重突变时，即便是单独使用，也能有效发挥抑制作用。

　　BLU-945+奥希替尼联合用药方案

　　有关BLU-945的初步临床试验的剂量递增阶段纳入了33名患者，他们之前至少接受过一种EGFR抑制剂的治疗，其中97%使用过奥希替尼，64%存在脑部转移，而亚裔患者占比达到55%。

　　共有55位病患参与了BLU-945（每日一次，剂量为200至400毫克，或每日两次，剂量为100至200毫克）与奥希替尼（每日80毫克）的联合疗法试验。这些患者中，有30.9%的患者出现了脑部转移。在治疗效果上，当BLU-945的日剂量达到或超过300毫克时，有10位患者的肿瘤出现了缩小，其中2位患者之前对奥希替尼产生了抗药性。在对治疗第15天患者血液中的ctDNA进行检测时，发现携带T790M和C797S基因突变的患者，其血液中的ctDNA含量显著降低，这表明联合疗法的疗效显著。

　　在基因耐药性方面，33%的患者呈现出EGFR典型突变复合T790M+C797S，而另外27%的患者并未检测到EGFR的突变。

　　关于安全性，这些患者中最常见的与治疗相关的不良反应包括恶心（21%的患者出现任何级别，3%的患者出现3级）和疲劳（15%的患者出现任何级别，无3级案例）。仅有3%的患者出现了3级呕吐，未观察到4级或5级的不良事件，且与EGFR野生型相关的不良事件均较轻微。

　　研究中报告了一例剂量限制性毒性，即3级转氨酶升高，发生在患者每日接受400mg BLU-945治疗时。暂停用药后，患者状况得以改善，并继续接受治疗。

　　有8名患者（占24%）出现了严重的不良事件，其中2例（6%）与3级呕吐和3级转氨酶升高有关。

　　没有患者因不良反应而停止BLU-945治疗，剂量探索仍在进行中。

　　药代动力学研究指出，BLU-945在人体内的半衰期为24.1小时，并且更高剂量能够实现对抗耐药突变所需的药物浓度。

　　对于携带EGFR 19del/L858R+T790M+C797S三重突变的患者，即使是50mg或25mg的低剂量，在治疗15天后也能达到90%抑制浓度（IC90）。

　　然而，对于L858R+/-C797S突变，至少需要100mg的剂量才能在15天后达到IC90。

　　对于19del+/-C797S突变，即便是在400mg的剂量下，治疗15天后也未能达到IC90，这与前期临床前研究结果一致。

　　在疗效方面，服用BLU-945后，83%的T790M突变携带者和81%的C797S突变携带者的ctDNA水平有所下降。疗效与剂量成正比，400mg每日剂量的患者中，所有患者的T790M和C797S的ctDNA均降低，其中3例实现了完全清除。

　　肿瘤体积评估发现，有两名三重突变（19del+T790M+C797S）的患者在每日400mg的BLU-945治疗下，肿瘤显著缩小，但部分缓解的效果尚待确认。

　　在每日100-200mg剂量的治疗下，有两名患者的病情保持稳定。

　　接受较低剂量25mg和50mg治疗的患者中，肿瘤有明显的增长趋势。

　　用法用量

　　BLU-945的服用方式相对简单，推荐剂量为每日一次，口服。不过，具体的剂量应根据患者的病情和体质由医生来决定。在服用期间，患者需要定期进行血液检查和肿瘤标志物监测，以评估BLU-945的疗效和安全性，确保治疗的有效性和患者的安全。

　　副作用

　　任何药物都有可能出现副作用，BLU-945也不例外。其常见的副作用包括皮疹、腹泻、口腔炎和肝功能异常等。值得庆幸的是，这些副作用大多数为轻至中度，可以通过调整药物剂量或对症治疗来得到有效控制。这为患者提供了信心，让他们能够更好地耐受治疗，延长生存期。

　　BLU-945作为一种新一代的非小细胞肺癌靶向药，其精准的治疗策略和良好的安全性，为患者带来了新的希望。随着医学的不断进步，相信会有更多像BLU-945这样的药物问世，为癌症患者带来更长的生存期和更好的生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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