拉罗替尼（Larotrectinib），商品名维泰凯（Vitrakvi），是一种选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，可阻断NTRK融合基因的作用，从而抑制不受控制的TRK信号传导和肿瘤生长。该药物自2018年在美国上市以来，已在全球范围内为众多肿瘤患者带来了新的治疗希望，特别是在结直肠癌（CRC）的治疗中，展现了显著的临床疗效。
一、NTRK基因融合与结直肠癌
NTRK基因编码的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族蛋白质在胚胎发育和神经系统正常运作中扮演关键角色。NTRK基因的融合变异已被证实是多种癌症类型的驱动因素，但在不同类型的肿瘤中出现的频率不同。在结直肠癌中，NTRK基因融合的总体发生率较低，大约在0.2%到0.4%之间。然而，在具有微卫星高度不稳定（MSI-H）的CRC患者中，这一比例可能上升到1%到5%。携带NTRK基因融合的肿瘤通常对特定的靶向治疗药物反应良好，这为拉罗替尼在结直肠癌中的应用提供了理论基础。
二、拉罗替尼的临床疗效
拉罗替尼作为一种高选择性的TRK抑制剂，已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者，包括成人和儿童。在结直肠癌的治疗中，拉罗替尼展现出了持久的疗效和较长的生存时间。
一项代号为NAVIGATE的2期临床试验（NCT02576431）的长期数据显示，截至2022年7月20日，入组的34例患者中，包括结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等多种胃肠道肿瘤。这些患者基因检测结果均为NTRK融合阳性。在接受拉罗替尼治疗的34例患者中，总缓解率（ORR）为33%，其中完全缓解（CR）率为3%，部分缓解（PR）率为30%。在19名结直肠癌患者中，总缓解率（ORR）高达47%，完全缓解率（CR）为5%，这意味着近一半的结直肠癌患者病灶显著缩小甚至消失。此外，还有42%的患者病情稳定，疾病控制率达到了89%。
另一项在2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布的研究数据也支持了拉罗替尼在结直肠癌中的疗效。该研究共纳入了44名参与II期篮式试验（NCT02576531）的转移性NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者，这些患者接受了拉罗替尼（剂量为每天两次，每次100毫克）的治疗。在25名可供评估的结直肠癌患者中，ORR为44%，24周DCR为56%。患者达到缓解的中位时间为1.8个月，治疗的持续时间从0到超过56个月不等。中位缓解持续时间（DoR）为27.3个月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位总生存期（OS）为29.4个月。
三、拉罗替尼的安全性与耐受性
拉罗替尼在治疗结直肠癌患者时，不仅疗效显著，而且安全性和耐受性良好。在多项临床试验中，治疗相关的不良事件（TRAE）大多为1至2级，没有患者因TRAE而中断治疗。在少数患者中观察到3至4级的TRAE，其中最常见的是丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，但并未报告5级TRAE。这些数据表明，拉罗替尼在治疗结直肠癌患者时具有较好的安全性和耐受性。
四、真实案例分享
张女士是一位结直肠癌晚期并伴有全身转移的患者。在采用其他治疗无效后，她通过基因检测发现了“钻石”靶点TPR-NTRK1基因融合。在尝试了多种免疫疗法后，张女士的病情并未取得好转。最后，在使用拉罗替尼1周之后，她的病痛开始减轻，体重逐步增加。经过5周的治疗，CT显示最大的将近10cm病灶缩小至3.9cm。最终，张女士成功接受了根治性手术，术后恢复良好，未出现复发的情况。这个案例进一步证实了拉罗替尼在治疗携带NTRK基因融合的结直肠癌患者中的显著疗效。
综上所述，拉罗替尼作为一种高选择性的TRK抑制剂，在治疗携带NTRK基因融合的结直肠癌患者中展现出了持久的疗效、较长的生存时间和良好的安全性与耐受性。随着该药物在国内的上市和纳入医保目录，越来越多的结直肠癌患者将有机会受益于这一创新疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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