塞尔帕替尼Selpercatinib（LOXO-292，FDA已批准其上市）是一种新型、ATP竞争性、高度选择性小分子RET激酶抑制剂。它具有穿透中枢神经系统（CNS）的能力，并且可以靶向激活性RET融合、点突变和某些获得性耐药突变，同时对非RET激酶和非激酶靶点基本无影响。研究者开展了一项工业界资助的国际性1/2期试验（LIBRETTO-001），目的是在144例RET融合阳性NSCLC患者中评价塞尔帕替尼（每日2次，每次160 mg）的疗效和安全性。

　　塞尔帕替尼以每28日为一个周期进行连续口服给药，直至患者发生疾病进展、死亡、无法接受的毒性作用或撤回知情同意。纳入本试验1期剂量递增部分的患者接受了每日1次、每次20 mg至每日2次、每次240 mg剂量范围的塞尔帕替尼治疗。患者接受至少一个周期治疗后，可将其剂量增加至研究者认为安全的较高剂量。纳入本试验2期部分的所有患者均接受了推荐剂量（每日2次，每次160 mg）治疗。对于已证实发生疾病进展的患者，如果研究者认为本药对其有临床益处，可继续接受塞尔帕替尼治疗。研究主要终点是客观缓解率，次要终点包括颅内客观缓解、无进展生存期、缓解持续时间和安全性。

　　1. 经治患者

　　独立审核委员会评估：客观缓解率为64%。不论患者是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或者多靶点激酶抑制剂治疗，均观察到缓解。中位随访12.1个月时，63%（42/67）的缓解仍持续。中位无进展生存期为16.5个月。共有5例患者（5%）失访或退出。

　　研究者评估：客观缓解率为70%。中位随访14.8个月时，58%（42/73）的缓解仍持续，71%（52/73）的缓解患者仍在接受治疗（部分患者在发生RECIST进展之后继续接受治疗，因为仍有临床获益）。在接受过铂类化疗的全部患者和接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者亚组中，中位缓解持续时间相似。中位无进展生存期为18.4个月。

　　脑转移：在38例脑转移的患者中，有11例可测量，根据独立审核委员会的评估，颅内客观缓解率为91%（10/11），包括3例完全缓解（27%）、7例部分缓解（64%）和1例疾病稳定。中位CNS缓解持续时间为10.1个月（95% CI,6.7～NE）。

　　2. 初治患者

　　在39例未接受过治疗的患者中，根据独立审核委员会的评估，客观缓解率为85%（95% CI,70%～94%）；根据研究者的评估，客观缓解率为90%（95% CI,76%～97%）。

　　最常见的3级或4级不良事件包括高血压（14%）、丙氨酸转氨酶水平升高（13%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。本试验观察到6起5级不良事件（4%的患者），包括脓毒症（2例），以及心脏停搏、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭（各1例）。研究者认为这些事件与塞尔帕替尼无关。

　　另外，在接受塞尔帕替尼治疗的全部531例患者中，160例（30%）因与治疗相关的不良事件而需要降低剂量，12例（2%）因与治疗相关的不良事件而将selpercatinib停药，其中最常见的为丙氨酸转氨酶水平升高（2例）和药物过敏（2例）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/赛普替尼(SELPERCATINIB)用于转移性RET融合阳性的试验数据

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