系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的克隆增生性血液肿瘤，95%病例由KIT D816V突变引起。晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）包括侵袭性肥大细胞增多症（ASM）、伴有相关血液肿瘤的肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL），罹患上述晚期SM的患者经治疗后预后仍旧较差。I期探索性临床研究（NCT02561988）提示阿泊替尼（一种有效的KIT D816V抑制剂）可诱导AdvSM患者（无论既往治疗或疾病亚型）产生快速、持久的应答反应。

　　PATHFINDER（NCT03580655）是一项开放性、单臂II期临床研究，旨在评估阿泊替尼在AdvSM中的疗效。本研究纳入的患者为年龄≥18年且被确诊为AdvSM的患者。主要终点是改良的国际骨髓增生性肿瘤研究和治疗工作组以及欧洲肥大细胞增生协作工作网（mIWG-MRT-ECNM）标准的总体有效率（ORR）。既定中期分析纳入ORR可评估患者32名（基于midostaurin治疗结果，无效假设设定为ORR=28%）。AdvSM症状评估表中的平均基线变化总症状评分（TSS）和安全性为次要终点。

　　截至2020年6月23日，62名AdvSM患者接受了初始剂量为200mg的阿泊替尼治疗，每日一次（QD）；至截止日，仍有84%（52/62）患者处于治疗中。入院患者的中位年龄为69（31-88）岁，45%患者为女性，31% 患者ECOG PS 评分为2-3，68%患者曾接受过全身治疗（55%患者接受过midostaurin治疗）。中期研究结果显示32例ORR可评价患者的主要终点为ORR=75%（95% CI:57-89）（P=1.6x10，中位随访时间为）。6名（19%）患者获得血液学完全或部分恢复的完全缓解。中位缓解时间为2个月（0.3-12）；应答程度逐日加深。ORR可评估人群的中位总体生存率（OS）未达到；预估12个月的OS为87%。入组患者（n=62）较基线水平下降≥50%的检测指标包括血清胰蛋白酶（87%；n=54），骨髓肥大细胞（71%；n=44）和KIT D816V变异等位基因分数（53%；n=33）。

　　基线检查时的平均TSS（n=56）为18.3；最严重的临床症状包括疲劳、瘀斑、瘙痒、面颊潮红和腹痛。经阿泊替尼治疗后，TSS迅速改善，并持续稳定至第11个治疗周期，平均改善36%（P<0.001），与基线相比，TSS平均降低9.8分（n=22）。

　　常见(≥25%）不良事件（AE；任何等级，等级≥3）包括周围性水肿（50%；3%），眶周水肿（35%；3%），血小板减少（32%；8%）和贫血（29%；16%）。总体而言，3名（5%）患者因治疗相关的不良事件而停药，3名（5%）患者因疾病进展而停药，其中1例转化为急性髓系白血病。死亡病例3例（5%），均与治疗无关。7名（11%）患者出现认知不良事件（均为1-2级）。4级硬膜下血肿1例（2%），该患者在治疗前即存在严重血小板减少（血小板<50×10/L）。因而，在后续研究中，治疗前即存在严重血小板减少的患者将不再纳入研究，且研究过程中加强血小板监测，一旦出现严重血小板减少，将即刻停止治疗。

　　该PATHFINDER临床研究的中期结果显示，阿泊替尼 200mg QD可诱导AdvSM患者（无论临床亚型及既往治疗情况）产生快速、持久的应答并改善其临床症状。阿泊替尼总体耐受性良好，仅少数患者因发生不良事件而终止治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼(AYVAKIT)是针对PDGFRA外显子18突变型胃肠道间质瘤的治疗药物？

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