帕纳替尼(ponatinib)对TKI耐药的原因可分为2大类，一类是与BCR-ABL融合基因无关的、如SRC激酶家族的激活、细胞遗传学克隆进化、Ph+CML细胞中出现额外的染色体异常、静息干细胞的出现等，另一类是与BCR-ABL有关的、如BCR-ABL融合基因突变、BCR-ABL基因的扩增或过表达等。近一半对TKI耐药的患者(35%-45%)是因为BCR-ABL融合基因发生突变，突变发生在ABL1的酪氨酸激酶结构域中。另外小部分原因是BCR-ABL基因的扩增或过表达，或者与BCR-ABL无关的其他原因。
帕纳替尼(ponatinib)是一种激酶抑制剂，可抑制费城染色体融合基因：BCR-ABL产生的ABL蛋白、以及T315I突变的ABL蛋白，IC50浓度分别为0.4nM和2.0nM。其他IC50浓度在0.1nM-20nM的靶点有：SRC激酶家族(SRC, LCK, YES, FYN)、血管内皮生长因子VEGFR家族、血小板衍生生长因子受体PDGFR家族、成纤维细胞生长因子受体FGFR家族、EPH受体家族、干细胞因子受体c-KIT、RET、TIE2、FLT3受体。帕纳替尼是T315I突变的唯一抑制剂。
一项单臂、开放标签、全球多中心的临床试验中，按照疾病分为慢性期慢性髓性白血病(CP-CML)组、加速期慢性髓性白血病(AP-CML)组、急变期慢性髓性白血病/费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(BP-CML/Ph+ALL)组、对之前TKI耐药或不能耐受(R/I)组、T315I突变组，试验的主要有效率终点分别是：CP-CML组：主要细胞遗传学反应(MCyR)，包括完全和部分细胞遗传学反应(CCyR和PCyR)。AP-CML组、BP-CML组和Ph+ALL组：主要血液学反应(MaHR)，定义为完全血液学反应(CHR)或没有白血病证据(NEL)。试验招募449名患者，参与有效率分析的有444人，5名未接受过达沙替尼或尼罗替尼治疗的患者、因为缺乏对T315I突变状态的确认而未纳入有效率分析中。444人中，CP-CML组267人、耐药或不耐受组203人、T315I突变组64人，AP-CML组83人，BP-CML组62人，Ph+ALL组32人。
在分析时，试验随访的中位时间是37.3个月，所有正在进行的患者(133人，CP-CML患者110人、AP-CML患者20人、BP-CML患者3人)、最低随访时间为48个月。CP-CML患者、AP-CML患者、BP-CML患者、Ph+ALL患者的中位治疗时间分别为32.2个月、19.4个月、2.9个月、2.7个月。结果显示，CP-CML组中，总体MCyR比例为55%、其中R/I组51%、T315I组70%;而总体CCyR比例为46%、其中R/I组40%、T315I组66%;总体的主要分子反应MMR比例为39%、其中R/I组34%、T315I组58%。达到MCyR和MMR的中位时间分别是2.8个月(1.6-11.3个月)和5.5个月(1.8-47.4个月)。
结果显示，AP-CML组、BP-CML组、Ph+ALL组的主要血液学反应MaHR比例分别为57%、31%、41%，其中完全血液反应CHR比例分别为51%、21%、34%。三组达到MaHR的中位数时间分别为0.7个月(0.4-5.8个月)、1.0个月(0.4-3.7个月)、0.7个月(0.4-5.5个月)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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