甲状腺激素是人体内最重要的调节代谢激素之一，其体内合成受到多重调控。而下丘脑合成的促甲状腺激素α（thyrotropin-releasing hormone，TRH）能作用于垂体，最终影响着甲状腺激素的合成和释放。

　　激素与相应的受体结合形成复合物，能将激素信号转化为细胞内的信号，从而实现其调控功能。这类调控是多层次的，下丘脑是内分泌系统的最高中枢，垂体是第二级，而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素α是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽，可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），调节甲状腺功能。当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制促甲状腺激素α和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体，通过PKC-MAPK通路发挥作用。而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与促甲状腺激素α结合，从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。

　　临床上，作为TRH类似物的他替瑞林（Taltirelin）在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病（SCD），这类疾病的症状包括共济失调（运动失调）、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而，由于促甲状腺激素α与其受体复合物等关键结构的缺失，有关促甲状腺激素α识别TRHR的模式，以及TRHR激活机制等关键科学问题尚未解决，这也为理解促甲状腺激素α的作用机制，以及开发靶向TRHR的药物带来了巨大挑战。

　　2022年4月1日，中科院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队在Cell Research上发表了题为“Structural insights into ligand binding and activation of the human thyrotropin releasing hormone receptor”的研究成果。该成果报道了促甲状腺激素释放激素受体（thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR）结合内源促甲状腺激素α，以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。

　　团队成员利用冷冻电镜解析了TRHR结合促甲状腺激素α，以及下游Gq蛋白复合物的结构，分辨率为3.1埃。结合配体结合和细胞功能分析，科研人员揭示了促甲状腺激素α和TRHR结合口袋的精确结合模式，并分析了受体关键残基在促甲状腺激素α基团识别中的关键作用，并阐明了促甲状腺激素α激活受体的作用机制。同时，研究团队还从结构的角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解促甲状腺激素α识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型，也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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