Lumakras(Sotorasib)索托拉西布是一种有效的，口服生物可利用的、选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，将 KRAS G12C锁定在非活跃的GDP约束状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。索托拉西布选择性靶向的 KRAS p.G12C 突变体，具有抗肿瘤活性。KRAS是一种GTP结合蛋白，它可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导相结合。2021年5月，美国食品和药物管理局批准索托拉西布用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者，这些患者此前未接受过治疗。

　　1/2期CodeBreak 100试验(NCT03600883)共招募了174名局部晚期或转移性KRAS G12C突变的实体瘤患者。患者之前至少接受过一次系统性治疗，或不符合条件或不能耐受治疗。那些有稳定的脑转移的患者被允许。在试验中，研究参与者以FDA批准的剂量接受口服索托拉西布，即960毫克，每天一次，直到疾病进展。放射性扫描每6周进行一次，直到第48周，此后每12周进行一次。主要终点是安全性和耐受性;关键的次要终点是药代动力学、ORR、DOR、PFS和疾病稳定期。

　　在更新的分析中，研究人员分析了在CodeBreaK 100的1期和2期联合治疗中接受索托拉西布的174名患者的数据;这些患者接受了FDA批准的索托拉西布每日960毫克的剂量。值得注意的是，82.8%的患者以前同时接受过基于铂金的化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。

　　结果显示，索托拉西布在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2年总生存率(OS)为32.5%(95% CI，25.0%-40.2%)。总反应率(ORR)为40.7%(95%CI，33.3%-48.4%)，疾病控制率(DCR)为83.7%(95%CI，77.3%-88.9%)。此外，反应持续时间(DOR)的中位数为12.3个月(95%CI，7.1-15.0)，50.6%(95%CI，37.4%-62.4%)的反应者至少有12个月处于反应状态。中位无进展生存期(PFS)为6.3个月(95%CI，5.3-8.2)，中位OS为12.5个月(95%CI，10.0-17.8)。1年后，OS率为50.8%(95%CI，42.8%-58.2%)。

　　其他发现显示，无论PD-L1表达情况如何，都能观察到索托拉西布布的临床活性，而且在PD-L1水平较低的患者中也能看到。研究人员对肿瘤和血浆样本进行了进一步的分析，以确定与持久临床获益相关的生物标志物特征。这些研究表明，无论肿瘤突变负担、PD-L1表达和STK11共突变状态如何，都能观察到持久的临床获益。在PD-L1表达低于1%的患者中(n = 31)，51.6%的患者使用索托拉西布的PFS获益持续了至少12个月;在PD-L1表达在1%到49%之间的患者中(n = 21)，这一比率为28.6%。在PD-L1表达至少为50%的患者中(n = 4)，25.0%的患者PFS获益至少为12个月。

　　使用索托拉西布的长期治疗没有观察到新的安全问题。21%的患者出现了3/4级治疗相关的不良反应(TRAEs)，1名患者在1年后出现了新发的3级溶血性贫血的TRAE。值得注意的是，没有发生与TRAE相关的死亡，也没有任何TRAE导致治疗1年后停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG 510)在结直肠癌中显示出抗肿瘤活性？

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