维奈克拉是一种口服BCL2抑制剂，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）。体外试验发现维奈克拉能够诱导MYD88突变的WM细胞凋亡，使其对包括BTK抑制剂在内的化疗药物敏感，这些细胞经基因工程被改造为CXCR4野生型或突变型。

　　该研究为一项多中心、前瞻性II期临床试验（NCT02677324），纳入标准：既往接受过治疗的WM成人患者；东部肿瘤协作组体能状态评分≤2；骨髓功能良好（中性粒细胞计数≥1.0K/uL、血小板计数≥50K/uL和血红蛋白≥8g/dL）；肌酐清除率≥50mL/min；肝功能良好；符合接受治疗标准。排除标准：疾病累及中枢神经系统（CNS）；活动性HIV；感染乙肝或丙肝；其他癌症治疗期间；怀孕或母乳喂养。

　　纳入的前6例患者口服维奈克拉，每日一次200mg持续1周，随后每日400mg持续1周，随后每日800mg持续2年。从第7例患者开始，口服维奈克拉每日一次400mg持续1周，随后每日800mg持续2年。维奈克拉使用的前3天，所有患者接受了每日一次300mg的别嘌醇以及每日2L的引用水以预防肿瘤溶解。别嘌醇治疗持续4周。如果口服补液效果不佳，则在首剂维奈克拉使用前使用2L生理盐水静脉补液。研究主要终点为总缓解率（ORR），ORR包括微小缓解（minorresponse）率、部分缓解（PR）率、非常好的部分缓解（VGPR）率和完全缓解（CR）率；次要终点为主要缓解率、达缓解时间、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、至下次治疗时间（TTNT）和安全性。

　　ORR为84%（95%CI,66-95），其中VGPR率为19%（n=6）；PR率为61%（n=19）；微小缓解率为3%（n=1）。主要缓解率为81%（95%CI,63-93）。没有患者达到CR.难治性与复发性WM患者的ORR较低，分别为60%和95%（P=0.03）；既往接受过≥3线与＜3线治疗患者的ORR分别为63%和95%（P=0.04）。既往BTK抑制剂暴露和CXCR4突变状态与ORR无关。难治性WM患者的主要缓解率显著低于复发性WM患者（50%vs95%；P=0.007）。无其他临床和基因组因素与主要缓解率相关。没有基线特征与VGPR相关。

　　中位随访33个月（范围：24-38个月），19例患者出现进展。中位PFS为30个月（95%CI,27-38）。12个月和24个月PFS率分别为83%（95%CI,64-93）和80%（95%CI,60-90）。WM为难治性以及既往接受过≥3线治疗与PFS较短相关。12例患者在使用维奈克拉后开始了新的治疗，未达到中位TTNT.30个月无后续治疗率为76%（57%-88%）。难治组30个月无后续治疗率低于复发组，分别为60%（95%CI,25-83）和85%（95%CI,60-95）（P=0.006）。数据截止时，32例患者均存活，30个月总生存（OS）率为100%（95%CI,89-100）。

　　7例（22%）患者减少了维奈克拉的用量，原因包括中性粒细胞减少症（n=2）、全血细胞减少症（n=1）、无法归因的疲劳（n=1）、腹泻（n=1）、多个2级事件（n=1）和依从性差（n=1）。剂量减少与ORR、主要缓解率、VGPR率和PFS无关（p>0.05）。1例患者由于全血细胞减少早期停用维奈克拉。31例患者（94%）经历了≥2级不良事件。7例（22%）患者出现了4级不良事件，包括中性粒细胞减少症（n=6）和发热性中性粒细胞减少症（n=1）。1例全身淋巴结肿大（3.7cm）、脾肿大（27cm）和白细胞增多（59K/uL）的患者出现了实验室肿瘤溶解综合征（TLS），该患者进行了住院管理，并接受了静脉液体疗法和一剂拉布立酶（rasburicase）治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉(VENETOCLAX)联合方案一线治疗慢性淋巴细胞白血病效果好吗？

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