近日，奈拉替尼一项治疗EGFR 18 外显子基因突变NSCLC患者得到 SUMMIT II期试验中期结果公布。在其中挑战了既往经过1-3代TKI治疗失败的EXON18图突变的肺癌患者，依然展现出不俗的控制力，让人惊喜。也许，在EGFR上，深度精准是解决耐药的方法之一，而通过广度封杀旁路主路，也能创造疗效。
EGFR突变有几十种亚型，其中 19 外显子缺失突变约占 50%，21 外显子 L858R 点突变约占 40%，以上两者为最常见的 EGFR 基因敏感突变。EGFR 18 外显子基因突变约占 5%，因突变频率不高，又称罕见突变。最常见的点突变是 G719X、E709X,最常见的缺失突变是 E709＿T710delinsX.亚洲NSCLC患者中，G719X突变约占EGFR突变总数的2%~3%，是18外显子最常见的突变类型。G719X包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V五种独立的突变类型，其中G719A、G719C、G719S较常见。对于18外显子这类罕见突变，各代TKI疗效不一。一代吉非替尼/厄洛替尼一线治疗G719X突变的NSCLC患者ORR为33.3%~53.3%，二代阿法替尼或奈拉替尼治疗 G719X 突变ORR（80%）优于一代吉非替尼、厄洛替尼（ORR:35%-56%)。但一旦一线治疗失败，有效治疗就很少。阿法替尼一线治疗G719X 患者ORR高达63.4%，但后线ORR仅为10.5%。
奈拉替尼（来那替尼，Nerlynx）是美国Puma Biotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1（EGFR），HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。体外研究表明，EGFR18号外显子突变对奈拉替尼高度敏感。POC研究显示，EGFR18外显子突变的NSCLC患者对奈拉替尼高度敏感。POC研究167名患者中，4例（2％）伴有EGFR18外显子突变（G719X）的患者均能从奈拉替尼中获益：3例达到PR,1例患者获得超过40周的SD,mPFS 52.7周[90％CI 25.6-57.0周]。
这是一项开放标签、多中心、跨国的篮子试验，研究纳入了11例经组织学确认的肺癌患者，患者伴有EGFR 18外显子突变（任何CAP / CLIA认证的实验室）。允许接受EGFR或HER TKI（阿法替尼，达克替尼，奥西替尼等）治疗，排除有症状或不稳定的脑转移或KRAS突变患者。患者每天口服240 mg的奈拉替尼单药治疗。
基线特征显示：患者中位年龄为67岁，64％的患者年龄在65岁以上；女性45％，男性55％；55％的患者的ECOG评分为1，45％为0；91％的参与者为白人。患者先前接受治疗线数中位数为2，55%接受过化疗，27%接受过免疫治疗。91％的患者接受过TKI治疗：58％的患者接受了第一代可逆的EGFR TKI吉非替尼或厄洛替尼；25％的患者接受了不可逆的三代EGFR TKI奥西替尼；17％的患者接受了不可逆的pan-HER TKI阿法替尼。主要研究终点是首次肿瘤评估（第8周）时的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括DOR,临床受益率，PFS,安全性等。
结果显示：
（1）在ITT人群中（n=11），6例患者达到PR,4例已确认为PR,ORR为36%，8例可从奈拉替尼中获得临床获益，临床获益率为73%。中位反应持续时间（DOR）为7.5个月，而中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。在接受过TKI治疗的人群中（N=10），60％（n = 6）有部分反应（PR），其中40％（n = 4）的患者已确诊PR,ORR40%。此外，有80％（n = 8）的患者从奈拉替尼中获得临床获益；中位DOR为7.5个月，而中位PFS为9.1个月。
（2）进一步分析显示，在11例患者中，仅有一例患者为疾病进展，且该患者为合并FGFR突变患者。
（3）安全性分析显示：常见（>10%）的不良反应包括：腹泻（45.5%）、呕吐（36.4%）、便秘（27.3%）、恶心（27.3%）、食欲下降（27.3%）、头晕（18.2%）、高血压（18.2%）、口干（18.2%）、疲劳（18.2%），只有一例患者发生了3级以上的食欲下降，其余均为1-2级。
最常见的不良反应是腹泻，但只有1例（9.1%）为二级腹泻，其余均为一级，初次腹泻的时间中位数为15天，而初次2级腹泻的中位时间为8天。无腹泻导致住院。整体来说安全可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奈拉替尼/贺俪安(NERATINIB)治疗HER2突变原发性乳腺癌的疗效怎么样？
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