在2021年ASCO（美国临床肿瘤学会）晚期乳腺癌的口头报告专场上，HR＋/HER2-晚期乳腺癌研究结果成为焦点，会上发布了PALOMA-3、MONALESSA-3和DAWNA-1数据以及后续探索性分析数据。细胞周期素依赖激酶（CDKs）在有丝分裂刺激下首先激活的是CDK4和CDK6，其与cyclinD（细胞周期素D）结合后，促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的过度磷酸化和失活，随后释放转录因子E2F，从而推动细胞周期通过S期。对CDK4/CDK6的特异性阻断是HR+/HER2-晚期乳腺癌近年新治疗模式。

　　2021ASCO公布了3种CDK4/6抑制剂的临床研究数据，见表1。这些研究成果，奠定了CDK4/6抑制剂＋内分泌联合治疗，作为ER+/HER2-晚期乳腺癌标准1线治疗无可争议的地位。

　　选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂Palbociclib、Ribociclib，以及国产的Dalpiciclib等都在ASCO大会上公布了令人鼓舞的研究数据，本文就Palbociclib联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的研究作一评述。

　　背景：PALOMA-3研究是哌柏西利（PAL）+氟维司群（FUL）对比安慰剂（PBO）+氟维司群（FUL）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的随机双盲3期研究。中位随访44.8个月时，两组的中位总生存期（OS）分别是34.9个月vs28.0个月（HR=0.814），本次报道更长时间随访（73.3月）的OS结果。

　　方法：521名既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-ABC患者，2:1随机接受哌柏西利+氟维司群或PBO+FUL治疗，主要终点是研究者评估无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS）。

　　结果：中位随访时间73.3月后，哌柏西利+氟维司群的生存获益持续，两组的OS分别为34.8个月和28个月，HR达到0.81，P=0.0221，死亡风险降低19%。哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的5年OS率分别是23.3%和16.8%。

　　亚组分析结果：既往接受过化疗的患者不能从后续哌柏西利+氟维司群联合治疗获益，哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别24.6个月和24.3个月（HR=0.97，P=0.432）；在既往未接受过化疗的患者中，哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别39.3个月和29.7个月（HR=0.72，P=0.008），OS绝对获益达到9.6个月，降低死亡风险28%。

　　ctDNA拓展研究结果：

　　1.哌柏西利+氟维司群联合治疗获益不受ESR1突变影响。ESR1野生型哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别32.8个月和28个月（HR=0.81），而在ESR1突变型哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别27.7个月和20.2个月（HR=0.59）。

　　2.PAL疗效不受PI3KCA突变影响，在PI3KCA未突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别32.8个月和26.6个月（HR=0.78），而在PI3KCA突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别27.7个月和18.3个月（HR=0.73）。

　　3.TP53突变未显示影响PAL疗效，在TP53未突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别36.1个月和28.0个月（HR=0.76），在TP53突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别23个月和16.4个月（HR=0.83）。

　　2015年，首个CDK4/6抑制剂哌柏西利FDA获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者，开启了CDK4/6抑制剂的星光之路，随着越来越多的临床实验证据让我们看到CDK4/6抑制剂带来的无限希望。PALOMA-3临床研究是CDK4/6抑制剂+氟维司群强强联合治疗模式的开创者，其相比MONALEESA-3和MONARCH-2研究纳入的人群有更多后线患者入组，年轻患者比例更多，但我们看到哌柏西利+氟维司群联合治疗在73.3个月后仍然保持OS获益，再次巩固了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗地位。由于PALOMA-3研究纳入了较多经治化疗后线患者，提供了很有临床参考意义的亚组分析数据，既往接受过化疗的患者不能从后续哌柏西利+氟维司群联合治疗获益，而既往没有接受过化疗的患者哌柏西利+氟维司群联合治疗OS获益显著，降低死亡风险28%。

　　2021ASCO报告了PALOMA-3研究的后续ctDNA拓展研究结果，有意思的是，哌柏西利+氟维司群联合治疗获益不受ESR1突变、PI3KCA突变、TP53突变影响，提示既往研究认为的这三个内分泌耐药因素，CDK4/6抑制剂可能不受以上相关机制调控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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