胃肠道间质瘤（GIST）是一种常见的间叶源性的胃肠道肿瘤，约85%由编码KIT或血小板源性生长因子α（PDGFRA）受体酪氨酸激酶的癌基因突变驱动，其中PDGFRA外显子18 D842V突变占GIST总人群的5%~6%。长期以来，这类患者只要不可切除或发生转移，治疗就陷入困境，因为伊马替尼和当前其他已获批的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均对此类患者无效。NAVIGATOR研究的成功，一举打破了这类患者的治疗僵局，阿泊替尼成为该类患者的高效药物，研究结果数度亮相于国际大会和肿瘤学顶级期刊。近期，《欧洲癌症杂志》（European Journal of Cancer，EJC ）又全文发表了NAVIGATOR研究针对PDGFRA D842V突变GIST患者的更新数据，长达27.6个月的中位随访时间再次夯实了阿泊替尼的稳健、持久、高效的临床获益，且安全性可控。

　　NAVIGATOR研究是一项开放标签、非随机、剂量递增/剂量扩展的Ⅰ期研究，在9个国家的17个中心开展，评估阿泊替尼用于不可切除或转移性GIST患者的安全性和疗效。研究的第一部分（剂量递增）入组不可切除或转移性GIST患者，起始剂量为30mg qd，逐渐递增直至达剂量限制毒性（MTD）。第一部分允许入组PDGFRA突变的TKI初治患者。第二部分（剂量扩展）入组的不可切除或转移性GIST预先分为3个亚组：PDGFRA D842V突变者，非PDGFRA D842V突变且既往接受过≥2线TKI治疗者，非PDGFRA D842V突变且既往接受过1线TKI治疗者。总体来说，两部分中安全性人群（接受了≥1剂阿泊替尼治疗的患者）共包含250例患者，PDGFRA D842V突变患者共56例，其中第一部分入组了20例，第二部分入组了36例。第二部分入组的患者先是给予了400mg qd即MTD的起始剂量，后来将起始剂量降至Ⅱ期推荐剂量（RP2D）即300mg qd。

　　第一部分的主要研究终点为确定阿泊替尼的MTD/RP2D和安全性谱。第二部分的主要研究终点为3个预先设定亚组的总缓解率（ORR）和阿泊替尼的安全性谱。次要研究终点包括临床获益率（CBR）、持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。总生存期（OS）为预先设定的探索性研究终点。本次报道的是阿泊替尼在D842V突变人群的最新的长期疗效和安全性结果。

　　两部分研究共入组250例患者，且接受了≥1剂阿泊替尼治疗，构成安全性人群，其中有67%的患者起始剂量为300mg。数据截止时，205例（82%）患者终止了研究治疗。PDGFRA D842V突变患者共56例，包括第一部分的20例和第二部分的36例，其中有11例为TKI初治患者。至数据截止时，中位随访时间27.5个月，30例（54%）患者终止研究治疗。总体而言，PDGFRA D842V突变患者中38例的阿泊替尼起始剂量是300/400mg，其中28例的起始剂量为300mg。这些患者的中位随访时间为25.5个月，至数据截止时，19例患者（50%）终止了研究治疗。PDGFRA D842V人群与安全性人群的基线人口学特征和临床特征相似，大多数患者在基线时接受过≥1种TKI治疗，分别为80%和96%。

　　尽管PDGFRA D842V人群的中位持续治疗时间长于安全性人群（23.2个月 vs 6.6个月），两个人群的安全性仍然相似。PDGFRA D842V人群中，最常见的全因不良事件（AE）为恶心（38例，68%）、腹泻（37例，66%）和贫血（37例，66%）。认知影响的发生率为57%（32例）。阿泊替尼的这项研究第一次记录到了TKI治疗GIST患者的长期安全性谱，随访时间长于既往的TKI研究。阿泊替尼安全性可管理，未出现新的安全性事件。

　　56例D842V突变患者中，51例获得缓解，ORR为91%。38例起始剂量为300/400mg的患者中，36例缓解，ORR高达95%，其中5例（13%）完全缓解（CR），31例（82%）部分缓解（PR）。28例起始剂量为300mg的患者中，27例缓解，ORR为 96%。所有剂量组的中位首次起效时间为61天，不同剂量组间相差不大。所有剂量组的疾病控制率（DCR）高达100%。11例TKI初治患者中，10例获得缓解，ORR为91%，其中3例（27%）CR，7例（64%）PR。其中有5例是以300/400mg为起始剂量，ORR为100%，其中2例（40%）CR，3例（60%）PR。PDGFRA D842V突变人群中，所有剂量组的CBR为98%（55/56），300/400mg起始剂量组为97%（37/38）。TKI初治的PDGFRA D842V突变人群的CBR为100%（11/11）。

　　所有剂量组的中位DOR为 27.6个月，300/400mg起始剂量组中位DOR为22.1个月，12个月DOR率为 73%，这些数据在截止时尚未成熟。TKI初治患者，所有剂量组的中位DOR 为22.1个月，300/400mg起始剂量组中位DOR 为 22.1个月。PDGFRA D842V突变人群中，所有剂量组的中位PFS为34.0个月，3、6和12个月PFS率分别为100%、92%和83%；300/400mg起始剂量组中位PFS为27.6个月。TKI初治人群中，中位PFS为27.6个月；300/400mg起始剂量组中位PFS也是27.6个月。数据截止时，中位随访时间为27.5个月，PDGFRA D842V人群中位OS尚未达到，TKI初治人群的中位OS也未达到。300/400mg起始剂量组与所有剂量组OS相似。

　　NAVIGATOR研究是迄今针对PDGFRA D842V突变GIST患者的最大规模的前瞻性研究，本次长期随访的数据进一步表明，阿泊替尼治疗PDGFRA D842V突变GIST患者疗效前所未有，临床获益持久，且安全性可管理。阿泊替尼应考虑作为该类患者的一线治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿维普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)治疗转移性晚期胃肠间质瘤的临床研究数据

　　更多药品详情请访问  阿泊替尼  https://www.kangbixing.com/drug/awptn/