酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼用于胃肠间质瘤（GIST）的治疗取得了卓越的疗效，GIST成为实体肿瘤靶向药物治疗的成功范例。伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是GIST的一、二、三线治疗药物，但PDGFRA外显子18突变的患者则对现有靶向药物都不敏感，阿伐普替尼的问世，以良好的研究数据改善了该类患者治疗药物匮乏的局面。

　　胃肠间质瘤（GIST）是一种主要由KIT基因和PDGFRA驱动基因突变导致的疾病。长期以来，关于GIST的治疗，并非根据基因分型进行用药选择，而是以一线伊马替尼、二线舒尼替尼、三线瑞戈非尼的线数治疗模式指导其临床治疗。例如，一线治疗患者出现耐药或者复发，则需更换二线或者三线药物治疗延长患者生存，但我们知道，原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变，对现在所有线数的药物都不太敏感，若按照传统的线数治疗模式，疗效甚微。对于该类患者，需根据基因突变类型来选择治疗药物，这也是晚期GIST治疗未来的发展方向。

　　众所周知，在NAVIGATOR Ⅰ期研究中，阿伐普替尼在PDGFRA外显子18突变的患者中表现出令人振奋的疗效数据。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，PDGFRA外显子18突变患者的客观缓解率（ORR）达到86%，一线治疗ORR达到100%，二线及以上治疗的ORR也达到80%以上。在2020年7月，发表于《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）的NAVIGATOR研究结果显示，阿伐普替尼在PDGFRA D842V突变型晚期GIST患者治疗中，ORR达到88%，其中9%为完全缓解（CR）；12个月的持续缓解率达到70%，12个月无进展生存（PFS）率为81%，24个月总生存（OS）率为 81%，且在研究中我们看到阿伐普替尼的总体耐受性良好，为该类患者带来持久的疗效和临床获益。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，针对D842V突变患者的研究更新显示出了更优的疗效数据。结果显示，阿伐普替尼在各个剂量组的治疗中均取得了良好的ORR结果，尤其是在接受300mg起始剂量的患者中，ORR达到了96%；300/400mg起始剂量下，中位缓解时间（DOR）达到了22个月，中位无进展生存（PFS）也达到了24个月。

　　基于NAVIGATOR研究的良好数据，2020年1月，阿伐普替尼已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST成人患者的治疗。阿伐普替尼是FDA首个按照驱动基因批准的GIST治疗药物，可谓开启了GIST驱动基因治疗的新模式。

　　目前，GIST已经进入到精准的基因诊断治疗时代，因此大部分患者在术前或者术后会进行基因检测。在临床实践中，可能遇到这样一类患者：其术前已进行了基因类型诊断，为PDGFRA外显子18突变的患者，但却不可切除或者即使可切除也需要联合脏器切除进行比较大的手术；我们知道，对于PDGFRA外显子18突变，尤其是D842V突变的这类患者对现有治疗药物均不太敏感，但阿伐普替尼针对这类患者具有良好的疗效，对于该类患者，进行术前治疗可能会缩小肿瘤，以获得既达到R0切除同时保存器官的治疗模式，但该治疗策略的获益或适应证的获批还需更多临床研究的验证。综合而言，阿伐普替尼的问世填补了PDGFRA外显子18突变患者无药可医的空白，为患者和临床医生带来了福音；其在术前治疗中的应用也是未来临床研究的切入点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)是胃肠道间质瘤的精准疗法吗？

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