多靶点激酶抑制剂卡博替尼与免疫检查点抑制剂联合应用在多个瘤种中显示出良好的临床活性。3期COSMIC-312研究旨在是一项评价卡博替尼+阿替利珠单抗作为晚期肝细胞癌（aHCC）一线治疗的疗效和安全性，2021年6月已报道达到主要终点PFS。

　　COSMIC-312是一项全球、多中心、随机、对照的3期关键试验（NCT03755791），在全球281个研究中心招募了837名患者，其中9名患者来自中国大陆，232名患者来自亚洲其他地区，596名患者来自亚洲以外地区。入组患者以2:1:1 的比例随机分配至：

　　卡博替尼40mg+阿替利珠单抗组（C+A组，n=432）；

　　索拉非尼组（S组，n=217）；

　　卡博替尼60mg组（C组，n=188）。

　　主要终点为C+A组的PFS和OS，次要终点为单药C对比单药S的PFS。研究的分层因素包括病因（HBV、HCV和其他）、地区（亚洲和其他）、是否有肝外疾病和/或微血管侵犯等。

　　COSMIC-312研究设计

　　研究入组的857例晚期HCC患者中，有30%为HBV感染者，31%为HCV感染者（不合并HBV感染），39%为非病毒性病因；29%的患者在亚洲注册；69%的患者存在肝外转移/微血管侵犯。中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的PFS有显著改善PFS（6.8 vs 4.2个月；HR 0.63，99%CI：0.44~0.91；P=0.0012）。此次中期分析中，C+A组和S组的OS无显著差异（15.4 vs 15.5个月；HR 0.90，96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。

　　在不同病因亚组患者中，C+A对比S的PFS分别为：

　　HBV感染者（n=109）：6.7 vs 2.7 个月（HR 0.46；95%CI：0.29~0.73）；

　　HCV感染者（n=105）：7.9 vs 5.6 个月（HR 0.64；95%CI：0.38~1.09）；

　　非病毒感染者（n=158）：5.8 vs 7.0 个月（HR 0.92；95%CI：0.60~1.41）。

　　在不同病因亚组患者中，C+A对比S的OS分别为：

　　HBV感染者（n=191）：18.2 vs 14.9 个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）；

　　HCV感染者（n=203）：13.6 vs 14.0 个月（HR 1.10；95%CI：0.72~1.68）；

　　非病毒感染者（n=255）：15.2个月 vs NR（HR 1.18；95%CI：0.78~1.79）。

　　为了进一步评估联合治疗中卡博替尼的贡献，该研究对比了单药C和单药S的PFS。结果显示单药C（n=188）和单药S（n=217）的PFS分别为5.8个月和4.3个月，卡博替尼可使进展和死亡风险降低29%（HR 0.71；99%CI：0.51~1.01；P=0.0107；未达到预设的P界值0.00451）。

　　盲法独立评审委员会（BIRC）根据RECIST 1.1评估的ORR和DCR（CR+PR+SD）：

　　C+A组为11%和78%；

　　S组为3.7%和65%；

　　C组为6.4%和84%。

　　C+A的安全性与之前观察到的单药方案的安全性一致，没有发现新的安全性信号。C+A最常见的≥3级AE是（C+A vs S vs C）:

　　手足综合征（7.9%、8.2%、8.5%）；

　　高血压（7.0%、6.3%、11.0%）；

　　AST升高（6.5%、2.4%、5.3%）；

　　ALT升高（6.3%、1.9%、5.9%）。

　　C+A组、S组和C组的3/4 级治疗相关AE率分别为 51%、30%和52%；5级治疗相关AE率分别为1.9%、0.5%和0.5%；因治疗相关AE导致的治疗中断率分别为6.1%、7.7%和8.5%，由C和/或A导致的中断率则为14%。

　　卡博替尼联合阿替利珠单抗作为晚期HCC的一线治疗，可相较于索拉非尼显著改善患者PFS。卡博替尼联合阿替利珠单抗的安全性是可控的，并且与每种药物的已知安全性一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)治疗难治性转移性尿路上皮癌有显著的疗效？

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