一代、二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，逆转了既往ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良预后，让ALK突变真正成为“钻石突变”， 但ALK突变的靶向治疗仍有尚未被满足的临床需求。近期，三代ALK-TKI劳拉替尼获得国家药品监督管理局批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。劳拉替尼通过独特的结构优势使之实现了大幅度提升抗肿瘤活性，有望改写ALK突变NSCLC一线、二线治疗的格局。
在中国肺癌治疗整体迈进精准治疗的时代背景下，ALK融合领域的进展十分迅速，ALK-TKI已经呈现“三代同堂”的景象，从药物研发的角度，阐述了ALK-TKI在迭代更新的过程中的“优胜劣汰”。从作用机制来看，目前已获批上市的一、二、三代ALK-TKI均为三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，这些TKI通过与ALK融合蛋白激酶域的ATP结合口袋竞争性结合，抑制ALK活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。这些TKI与ALK激酶域结合位点存在差异，因此所发挥的效果也不同。
随着ALK-TKI的迭代更新，TKI药物的分子结构也在经历优化和升级：一代的TKI克唑替尼、二代的TKI阿来替尼、塞瑞替尼等药物，均为无环类、长链状化合物；而三代的劳拉替尼基于一代、二代TKI的问题进行优化，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构。
与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，还有利于提高劳拉替尼的抗耐药能力；此外劳拉替尼的结构还是柔性可折叠的，结合位点也更加全面，这些特点都增强了劳拉替尼的抗肿瘤活性。而其他TKI由于带有长链，均无法完全进入口袋。
劳拉替尼采用大环酰胺结构，使其药物分子量更小，并提高了分子亲脂性，有利于减少 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增强劳拉替尼穿越血脑屏障的能力，从而有效针对ALK突变患者的脑转移问题，起到治疗脑转移和脑保护的双重作用。二代TKI药物分子量相对较大，因此更易受到溶剂前区域突变的影响，如G1202R突变就是导致二代TKI耐药的最主要突变之一；而劳拉替尼的大环酰胺结构，避免了这类情况的发生。
结构优化可带来强效机制，劳拉替尼独特的药物设计也转化为临床研究中的出色表现。2022年美国癌症研究学会（AACR）大会公布了临床Ⅲ期CROWN研究最新随访数据，该研究共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，按1:1随机分为劳拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）。
截至2021年9月20日，针对劳拉替尼组和克唑替尼组的随访分别持续了36.7个月和29.3个月。尽管劳拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，但显著优于克唑替尼组，两组患者经盲态独立评审委员会（BICR）评估的中位PFS分别为：NR vs 9.3个月，两组的3年PFS率分别为63.5% vs 18.9%，劳拉替尼具有压倒性优势。与克唑替尼组相比，劳拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%，风险比（HR）仅为0.27，提示在结构上创新的劳拉替尼，有望成为一线治疗中的优选。
与此同时，研究证实劳拉替尼可强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展。对于劳拉替尼组，基线有中枢神经系统（CNS）转移患者的3年无颅内进展率超过70%，基线无CNS转移患者的无颅内进展比例更是高达99.1%，表明劳拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用。在基线可测量脑转移灶的患者中，劳拉替尼和克唑替尼组经BICR评估的颅内客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs 23.3%，其中完全缓解（CR）率分别为72.2% vs 7.7%，体现了劳拉替尼的大环酰胺结构显著提升了其穿透血脑屏障的能力。基于CROWN的优异数据，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的2022年第3版NSCLC临床实践指南将劳拉替尼纳入晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的首选推荐。
除了在一线治疗领域，劳拉替尼也是一、二代ALK-TKI耐药之后的保底药物，是此类患者赖以生存的最后底牌。一、二代ALK抑制剂对G1202R耐药突变均不敏感，而劳拉替尼对包括G1202R耐药突变在内的多种ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性。
劳拉替尼的大环酰胺结构优势使之实现了大幅度提升抗肿瘤活性，同时攻克了CNS穿透性和抗耐药两大难题。CROWN的最新长期数据证实，劳拉替尼一线治疗ALK阳性 NSCLC患者的疗效优于克唑替尼。相信随着劳拉替尼在中国的获批上市，更多ALK阳性晚期NSCLC患者将获得更大化临床获益，进一步改变ALK阳性NSCLC靶向治疗的一线格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)治疗肺癌脑转移的疗效强劲？
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