结缔组织病(CTD)包括系统性硬化症(SSc)、炎性肌病(IIM)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和原发性干燥综合征(pSS)等，是一组多器官累及的簇免疫性疾病。肺是最常见的受累器官之一，是造成CTD患者死亡的主要因素。在CTD-ILD治疗方面，2018年中国专家共识既强调CTD活性的治疗，也强调ILD进展的治疗。然而由于纤维化的进展，一些患者的预后不佳。吡非尼酮(PFD)是一种吡啶酮衍生药物，具有广泛的抗纤维化、抗炎和抗氧化作用，可调节许多细胞因子。多项III期临床试验显示，基于其延缓肺功能(PF)下降和疾病进展的能力，目前它被世界范围内批准用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗。基于这些发现，PFD已被应用于某些类型的CTD-ILD，但随机临床试验的研究报道还不是很多。

　　研究共筛选了177例患者，经多学科评估后，共有136例患者符合条件，其中吡非尼酮胶囊组64例患者，对照组（未服用吡非尼酮）72例。最终，111例患者完成24周观察随访(PFD组56例，对照组55例)。CTD-ILD患者分为4个疾病组，分别是SSc、IIM、RA和其他CTDs(包括SLE、pSS和UCTD)。4组之间的基线FVC%、活动相关呼吸困难或异常体征无显著差异。

　　比较吡非尼酮胶囊组和对照组从基线到24周的FVC%和DLCo%的变化发现，治疗24周后，SSc-PFD组的FVC%提高了6.60%(3.10—8.46%)，而SSc-no-PFD组的FVC%提高了0.55%(6.80—5.35%)(p=0.042)。PFD组和对照组IIM患者的FVC%升高也不同7.50%(0.55—14.45%)vs.1.00%(4.65—7.43%)(p=0.016)。相比之下，RA-PFD的DLCo%较基线水平提高了7.40%(2.18—14.00%)，而RA-无PFD的DLCo%较基线水平降低了5.50%(7.70—1.00%)(p=0.002)。在其他CTD组中，PFD组的FVC%或DLCo%未发现显著改善。这些数据表明加用吡非尼酮胶囊治疗可以改善多种CTD-ILD患者的肺功能。

　　根据HRCT表现进行亚型分析（主要为UIP和非UIP）发现，SSc-UIP倾向亚型PFD治疗组低于对照组(p=0.030)。与对照组相比，IIM患者的非UIP倾向在PFD组中更可能产生较差的DLCo%(p=0.036)。此外，我们发现SSc的PFD组(p=0.021)和IIM有UIP倾向的患者(p=0.027)从基线到24周FVC%有显著改善。PFD治疗24周后，IIM-非UIP倾向患者的FVC%也有同样的改善(p=0.009)。有RA-非UIP倾向的患者经PFD治疗后DLCo%改善(p=0.047)。无论HRCT亚型如何，在基线或24周时，PFD组RA患者的FVC%和SSc患者的DLCo%和对照组中均无差异。治疗24周后，比较PFD组与对照组不同HRCT亚型FVC%和DLCo%的变化。我们发现给予PFD的SSc-UIP患者FVC%的变化高于未给予PFD的患者，8.05%(6.15—19.43%)比3.20%(6.80-1.55%)，p=0.014。然而，IIM给予PFD患者的非UIP倾向亚型FVC%的变化优于无PFD患者:10.50%(6.30—15.60%)vs.1.00%(4.65%—7.43%)，p=0.005。经PFD治疗的RA-非UIP亚型患者的DLCo%明显优于无PFD患者:10.40%(4.58—22.13%)vs.4.45%(8.90%—2.1%)，p=0.017。不同亚组间基线或随访时糖皮质激素（GC）剂量均无显著差异。

　　该研究还考察了基线FVC%和DLCo%值是否为小于70%将患者使用吡非尼酮胶囊的效果。结果如表1所示，无论基线FVC%是否为小于70%，所有CTD-ILD患者，PFD组FVC%的变化均高于对照组。特别是在基线FVC%≥70%的亚群中，PFD组FVC%增加了4.10%(−1.40—7.85%)，而对照组FVC%增加了0.30%(−3.10—4.68%)(p=0.050)。在特定疾病方面，高基线FVC%的SSc-PFD组和IIM-PFD组FVC%的改善明显高于无PFD组:分别为6.60%(1.23—11.50%)和0.10%(-6.80—4.60%)(p=0.047)和6.30%(0.50—10.50%)和1.10%(3.30—6.80%)(p=0.089)。在RA患者中，与未给予PFD的患者相比，DLCo%在给予PFD的小于70%-基线-DLCo%亚群中显著增加:7.40%(2.18—14.03%)vs.6.60%(8.60—2.13%)，p=0.011。SSc患者经PFD治疗后DLCo%无明显改善。以上数据表明，吡非尼酮胶囊可以改善大部分CTD-ILD患者的肺功能，无论患者的基线肺功能是否很低。

　　本研究中，PFD组共56例患者接受吡非尼酮胶囊治疗24周，并根据方案调整PFD剂量。4例患者在前4周增加了PFD的剂量，12周时由于不耐受下降到400 mg/d，并维持到24周。其他患者逐渐增加剂量至最大耐受剂量或最大1800mg/d，其中1例患者从一开始就服用最大耐受剂量400mg/d。PFD的平均日剂量为786.63(682.87—896.5)mg/d，范围为400-1800 mg/d。当24周时将PFD剂量调整为800 mg/d时，我们发现PFD高剂量组和低剂量组之间的PF变化或GC减少剂量没有差异。4种疾病的PFD组之间的PFD剂量没有差异。研究期间发生不良事件汇总于表2，吡非尼酮胶囊组与对照组相比，不良事件发生情况无显著性差异。PFD组比对照组更常见的AEs是胃肠道事件，包括腹胀、胃食管反流和腹泻(p=0.067)。所有这些AE均为轻至中度，可逆，无临床后遗症。即吡非尼酮胶囊治疗的安全性良好。

　　综上吡非尼酮胶囊治疗不同分型的CTD-ILD患者具有良好的获益/风险比，对多种CTD分型的患者具有良好的疗效，且用药安全性良好。该研究丰富了吡非尼酮胶囊用于CTD-ILD的数据，更长观察时间、更多研究中心的吡非尼酮胶囊治疗CTD-ILD的研究结果值得期待。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：特发性肺纤维化患者使用吡非尼酮/艾思瑞(PIRFENIDONE)有显著的效果吗？

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