胆管癌是一种少见肿瘤，缺乏有效的治疗手段。IDH1突变发生率在整个肝内胆管癌中高达20%，有研究显示其突变与胆管癌的预后无关。但IDH1突变会导致竞争性代谢物2-HG产生，进一步促进了肿瘤的生长。艾伏尼布（Ivosidenib）是第一代口服的针对IDH1突变的小分子抑制剂。2021年1月15~17日线上召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASGO-GI）上，Ⅲ期ClarlDHy研究的最终结果以口头报告的形式亮相，显示艾伏尼布对比安慰剂用于不可切除和转移的IDH1突变胆管癌患者前景可期。
ClarlDHy研究是全球多中心Ⅲ期研究，总共纳入187例受试者。主要纳入标准包括：中心实验室评估伴有IDH1突变，年龄≥18岁，病理证实为胆管癌，ECOG PS 0~1，既往接受过1~2线的治疗（至少接受过1个含吉西他滨或者含氟尿嘧啶的方案），肝肾功能良好。患者以2∶1的比例随机分组为艾伏尼布组（126例，500mg口服qd，28天1周期）和安慰剂组（61例）。安慰剂组患者在影像学判定疾病进展后可以交叉至艾伏尼布组继续接受治疗。主要研究终点是独立中心影像评估的无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS、药代动力学/药效学、健康相关生活质量（HRQOL）、安全性和耐受性。
艾伏尼布组（123例）中位的治疗持续时间为2.8个月，安慰剂组（59例）仅为1.6个月。安慰剂组中43例受试者（70%）进展后交叉到艾伏尼布组的中位治疗时间为2.7个月。主要研究终点，艾伏尼布组中位PFS（独立中心影像评估）2.7个月，较安慰剂组显著延长1.3个月（HR=0.37，P＜0.0001）。艾伏尼布组6个月的PFS率达到32%，12个月的PFS率为22%。在疾病控制率（DCR）方面，艾伏尼布组为53%，包括2%的受试者部分缓解（PR），54%疾病稳定（SD），而安慰剂组DCR为28%，没有PR的受试者。
艾伏尼布组中位OS较安慰剂组延长了2.8个月（10.3个月vs 7.5个月，HR=0.79，单侧P=0.093）。经RPSFT模型校正安慰剂组交叉接受艾伏尼布的影响，发现艾伏尼布较安慰剂显著降低死亡风险51%（HR=0.49，P＜0.0001）。
PFS亚组分析发现：无论是既往治疗线数、性别、局部晚期还是转移、肝内胆管癌、ECOG 0还是1、也无论地域，患者都可以从艾伏尼布治疗中明显获益。
艾伏尼布组最常见的不良事件为恶心（41.5%）、腹泻（35%）、乏力（30.9%）、咳嗽（25.2%），腹痛（24.4%）。虽然≥3级不良事件发生率在艾伏尼布组更高（37.3%vs 53%），但因不良事件导致的治疗终止在安慰剂组更常见（8.5%vs 6.6%）。
HRQOL评分显示：艾伏尼布组患者的QLQ-C30躯体功能评分能够保持，而安慰剂组患者的该量表评分在第2周期第1天（C2D1；双侧P=0.002）和第3周期第1天（C3D1；双侧P=0.004）时较基线下降；艾伏尼布组患者的QLQ-C30疼痛量表评分在C2D1时更好（双侧P=0.039），在C3D1时两组无差别；其他预设的量表（QLQ-C30食欲丧失及QLQ-BIL21疼痛和饮食，双侧P＞0.050）评分两组间无差别。
ClarlDHy研究是第一项以针对性的口服靶向药物用于IDH1突变晚期胆管癌的随机对照Ⅲ期临床研究。研究证实艾伏尼布较安慰剂明显延长患者PFS（HR=0.37，单侧P＜0.0001）。尽管安慰剂组高达70%的患者交叉接受艾伏尼布治疗，艾伏尼布组的OS仍在数值上优于安慰剂组，这一优势经由RPSFP校正交叉治疗因素后得到了验证（HR=0.49，单侧P＜0.0001）。同时，艾伏尼布的不良反应可耐受，患者的生活质量也更好，支持艾伏尼布成为晚期胆管癌患者的新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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