布格替尼（Brigatinib）作为二代ALK抑制剂，在既往的后线治疗研究中已展示出强大的抗肿瘤疗效，为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著的临床获益。近日，布格替尼与克唑替尼头对头比较一线治疗ALK+NSCLC的ALTA-1L研究的第二次中期分析结果发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。

　　针对ALK+NSCLC的药物选择众多，布格替尼作为第二代ALK抑制剂，在临床上表现优秀。既往的临床研究中，对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者使用布格替尼治疗，可获得16.3~16.7个月的中位无进展生存（PFS）。当然，如果一个药物在二线治疗中效果非常好，该药物将必然挑战一线治疗的地位。ALTA-1L临床研究是头对头比较布格替尼和第一代ALK抑制剂克唑替尼，治疗ALK+NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，入组未接受过ALK抑制剂治疗的ALK+ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，并且允许既往曾接受过化疗的患者，以及合并无症状或稳定的中枢神经系统（CNS）转移的患者入组。从伦理的角度考虑，对照组患者使用克唑替尼进展后可交叉到布格替尼试验组。研究的主要终点是盲态独立数据评审委员会（BIRC）评估的PFS。

　　ALTA-1L研究本次更新的是中期分析结果，目前研究增加了14个月的随访时间，PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间，BIRC评估的布格替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月vs 11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001），2年PFS率分别是48%vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月vs 9.2个月。在延长随访时间后，布格替尼的疗效依然保持非常良好的优势。

　　其他疗效指标方面，无论客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和2年生存率，布格替尼亦表现得非常不错。ORR方面，布格替尼组和克唑替尼组分别是74%vs 62%，布格替尼优于克唑替尼。DoR方面，布格替尼组还未达到，克唑替尼组是13.8个月，两组的2年总缓解率是51%vs 30%。总生存时间（OS）数据目前还未成熟，仍需要更长的随访时间来得出结果。目前来看，布格替尼组对比克唑替尼组的2年生存率是76%vs 74%。通过对比两组的有效率情况、PFS以及OS，可以说布格替尼完胜克唑替尼。

　　两组患者OS相差不明显是大家比较关注的问题，我认为可能存在以下几个原因。第一，数据还没有成熟，目前PFS仅有75%的成熟度，即PFS事件数为150/198。布格替尼组75例患者（55%）和克唑替尼组23例患者（17%）仍在接受研究方案治疗中，因此仍需更长时间的随访。其次，克唑替尼组患者疾病进展后可交叉到布格替尼组，也会影响OS数据。由于交叉入组的影响，在统计分析上需要边缘结构模型（MSM）来进行额外的分析。其中克唑替尼组有61例，44%的患者交叉接受了布格替尼治疗，因此MSM调整之后两组OS的风险比（HR）达到0.7，即布格替尼组获益更多。从这方面也可看到，交叉入组确实影响了整个OS结果，经过MSM分析之后，布格替尼组明显优于克唑替尼组。

　　目前ALK+NSCLC患者和其他类型肺癌患者相比，OS明显延长，因此产生了“脑保护”的理念，即如何保护患者的认知功能。本研究中，针对颅内转移病灶的客观缓解率（iORR），布格替尼组是78%，克唑替尼组是26%，差距很显著。针对颅内转移病灶的缓解持续时间（iDoR）,布格替尼组目前还没达到，而克唑替尼组是9.2个月。颅内转移病灶的2年缓解率方面，布格替尼组达到64%，克唑替尼组由于人数不足没有数据披露。

　　对于存在颅内转移的患者，从全身PFS来看，布格替尼组为24个月，克唑替尼组为5.6个月；颅内PFS（iPFS）方面，布格替尼组为24个月，克唑替尼为5.6个月，可以看到布格替尼组2年全身PFS率和iPFS率分别是43%和48%，表现非常良好。因此目前看来，对于合并颅内转移的患者，第二代ALK抑制剂布格替尼是可以很好地对患者进行“脑保护”的合适选择，能够预防或延缓脑转移对患者认知功能的影响，另外还可以推迟放射治疗的干预时间。

　　当一个ALK抑制剂进入临床，首先是用于常规治疗失败的ALK+NSCLC患者的治疗，随着其对疗效的改善而受到肯定，它将挑战一线治疗的地位。从目前的Ⅲ期ALTA-1L临床研究结果来看，布格替尼的疗效较为持久，PFS很长，对颅内转移的疗效也较好，且颅内疗效持续时间也很长。其次，由于药物需要长期使用，应考虑其安全性。相对而言，布格替尼的安全性较好，主要不良反应是胃肠道毒性、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，部分患者发生咳嗽、高血压，以上不良反应也是可预期、可处理的。第三点也是比较重要的，在所有ALK抑制剂中，布格替尼对于生活质量（QoL）的改善表现非常亮眼。ALTA-1L研究中，QoL评分恶化时间方面，布格替尼组的中位时间是26.7个月，克唑替尼组则是8.3个月。从QoL改善持续时间来讲，布格替尼组还没有达到，克唑替尼组是12个月。因此基于前述一系列的结果，可以看出布格替尼给药方便，疗效良好，有效率很高，PFS也较长。虽然目前缺少OS的数据，但可以预期布格替尼的OS数据应该较为理想。再者，布格替尼的安全性较好，对颅内转移的治疗和控制效果很好，能够很好地改善患者的生活质量。基于以上理由，布格替尼进入ALK+NSCLC的一线治疗将成为未来的趋势，ALK+NSCLC的一线治疗将再添一个成员，临床医生增加了更多的选择，对于患者而言也多了一个非常有效的药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布加替尼/布吉他滨(BRIGATINIB)可以有效抑制ALK基因突变和脑转移？

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