近日，美国FDA基于GEOMETRY mono-1研究数据，批准了卡马替尼(江湖名称:INC280)治疗携带MET第14号外显子跳跃突变（METex14）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。关于这条通路的前世今生，笔者进行了整理，与读者一同分享。

　　一、METex14突变的独特致癌机制

　　MET基因定位于7q31，共21个外显子，其编码蛋白质为肝细胞源性生长因子受体(HGFR)，而肝细胞源性生长因子(HGF)是目前已知的唯一配体，两者结合后，激活下游通路，导致肿瘤细胞生长。MET第14外显子跳跃突变定义了一类特殊的晚期NSCLC人群。但该突变的致瘤机制与EGFR通路完全不同。正常情况下，MET编码的HGFR通过E3泛素连接酶降解，MET第14号外显子编码的近膜区可以为E3泛素连接酶的锚定提供结合位点，METex14突变可引起外显子的跳读，使MET第14号外显子编码的蛋白质丢失近膜区，E3泛素连接酶无法正常锚定，从而使MET的稳定性增强，无法被正常降解，下游细胞信号转导通路被持续激活，导致肿瘤的发生及发展。

　　二、METex14突变有何特点？

　　既往一项大型研究探索了METex14突变的分子流行病学特点，在筛查的11205例患者中，2.7%的患者携带这一突变。与MET扩增一样，腺癌突变的比例仅为2.9%，与整体人群基本相似，远远低于肉瘤样癌7.7%的比例，这一研究是目前最大样本量的探索。而另一项基于国人的研究发现，这一突变类型在腺癌的发生率仅有0.9%，远远低于高加索人群，且与其他驱动基因一样，在不吸烟患者中的检出率更高。目前，尚未发现METex14突变、扩增及过表达之间存在相关性。

　　三、关于METex14突变的靶向治疗

　　NCCN指南推荐的首款针对METex14突变的靶向治疗药物是克唑替尼，但这一推荐所依据的循证医学证据等级不足。GEOMETRY mono-1研究则奠定了卡马替尼在携带METex14突变患者中的治疗地位。

　　GEOMETRY mono-1研究率先在2019年ASCO年会上公布了初步数据。这项研究共纳入69例既往经过1-2线治疗的和28例初治的携带METex14突变的患者，结果发现，经治和初治患者的ORR分别为39.1%和71.4%，中位反应持续时间分别为9.7个月和8.4个月，中位PFS分别为5.4个月和9.1个月。今年AACR年会上，GEOMETRY mono-1研究更新了数据，至2019年4月15日，经治组和初治组的ORR分别为40.6%和67.9%，中位反应持续时间分别为9.7个月和11.1个月，中位PFS分别为5.4个月和9.7个月。13例患者存在基线脑转移，颅内ORR为54%。展现出了较好的疗效，包括颅内疗效。

　　四、其他具有前景的治疗药物

　　除了卡马替尼外，Tepotinib是另外一款针对METex14突变十分具有应用前景的治疗药物。在2019年ASCO年会上公布的一项单臂、II期临床研究数据中，分别有35例(基于液体活检结果入组)和41例(基于组织检测结果入组)患者可进行疗效评估。独立评审委员会评估两组的ORR分别为51.4%和41.5%，中位响应持续时间分别为9.8个月和12.4个月。

　　小结

　　NSCLC历来是“兵家必争之地”，由于发病人群基数大，即使突变频率较低的驱动突变，也代表了较大的绝对人数。在EGFR、ALK及ROS1三条经典通路已经争得白热化阶段，少见通路也开始逐渐被瓜分，包括RET等通路也涌现出了包括BLU-667、Loxo-292等一系列具有应用前景的药物。相信在免疫和靶向治疗的双重“加持”下，NSCLC会被逐渐攻克，实现慢病化管理。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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