乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制血管内皮源性生长因子受体1-3（vascular endothelial-derived growth factor receptors1-3，VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体1-4（fibroblast growth factor receptors1-4，FGFR1-4）、血小板源性生长因子受体、RET和KIT原癌基因。位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体在信号转导通路的激活中起核心作用，包括丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK）、大鼠肉瘤蛋白（RAS）/B型快速纤维肉瘤（BRAF）/丝裂原活化的细胞外信号激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶途径（ERK）和磷脂酰肌醇-3激酶（P13K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）等多种细胞通路，这些信号转导通路除了参与细胞过程的正常调控，还参与肿瘤病理性血管生成、淋巴管生成、肿瘤的发生发展。

　　一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签的研究一共纳入了137例患者，评估了乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肾细胞癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌及尿路上皮癌的有效性及安全性。第24周时，各组客观缓解率如下：肾细胞癌，63%（19/30）；子宫内膜癌，52%（12/23）；黑色素瘤，48%（10/21）；头颈部鳞状细胞癌，36%（8/22）；非小细胞肺癌，33%（7/21）；尿路上皮癌，25%（5/20）。其中67%的患者出现了3~4级治疗相关不良反应（adverse events，AEs），最常见的是高血压（20%），疲劳（12%），腹泻（9%），蛋白尿（8%）和脂肪酶水平增加（7%）。

　　CLEAR研究是一项比较乐伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司与标准方案舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的Ⅲ期临床试验，乐伐替尼联合帕博利珠单抗组与舒尼替尼单药组分别纳入355例与357例患者，中位随访时间为26.6个月。结果显示，乐伐替尼联合帕博利珠单抗组客观缓解率（71.0%）高于舒尼替尼单药组（36.1%）。乐伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（median progression-free saruival，mPFS）（23.9个月）明显长于舒尼替尼单药组（9.2个月）。在总生存期分析中，24个月时联合治疗组79.2%的患者和舒尼替尼组70.4%的患者存活，均未达到中位总生存期（median overall survival，mOS）。其中乐伐替尼联合帕博利珠单抗组中3级以上AEs发生率为82.4%，高于舒尼替尼治疗组的71.8%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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