达沙替尼是靶向PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够透过血脑屏障,但单药治疗效果不佳。研究发现,在中枢神经系统内依维莫司能够增强TKI的作用。一项试验研究了依维莫司结合达沙替尼对PDGFRα驱动型胶质瘤的疗效;结果发表在2020年10月的《The Journal Clinical Investigation》杂志。
高级别胶质瘤(High-Grade Glioma,HGG)是小儿和成人常见的侵袭性脑肿瘤。目前临床上尚无针对胶质瘤分子亚型进行特异性治疗,特别是肿瘤放疗后和复发时采用经验性治疗策略。HGG中,常见的突变基因是血小板衍生的生长因子受体α(PDGFRA),其参与肿瘤细胞的增殖、转化和迁移等过程。12%成人GBM和21%小儿HGG中,PDGFRA出现突变或扩增。PDGFRA突变可增强胶质瘤侵袭性,预后更差。
研究者在人原代HGG细胞株和小鼠HGG模型中进行剂量反应、协同作用、P-糖蛋白抑制和药代动力学研究。结果发现,达沙替尼可有效抑制体外人原代HGG细胞株和小鼠体内HGG的增殖,并伴随多种PDGFRA改变。达沙替尼与依维莫司在药物低浓度时对抑制HGG有协同作用;仅有达沙替尼时,对mTOR信号通路仍有抑制作用。长时间使用依维莫司可显著提高达沙替尼在中枢神经系统内的药物浓度,改善疗效和延长具有TP53突变、PDGFRA突变和H3K27M基因的荷瘤小鼠存活期。
在临床上,使用达沙替尼和依维莫司治疗6例PDGFRα驱动型胶质瘤复发患儿,发现患儿耐受该联合用药,无明显不良反应,其中4例复发性肿瘤患儿的中位OS为8.5个月。最后研究者认为,达沙替尼可有效抑制PDGFRA,达沙替尼和依维莫司持续联合给药可发挥协同效应。
该研究结果提示,达沙替尼和依维莫司的联合给药可有效治疗PDGFRα驱动型的胶质瘤,成为成人和儿童HGG治疗的新途径。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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