鲁卡帕尼（rucaparib）是一种多聚ADP核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase,PARP）抑制剂，它可阻断癌细胞中受损DNA的PARP酶活性。PARP受到抑制使得断裂的DNA单链累积，致使双链断裂增加，从而导致癌细胞死亡。具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞（如BRCA1或BRCA2突变）对PARP抑制剂敏感。

　　鲁卡帕尼在美国和欧洲被批准作为一种单药用于治疗BRCA1或BRCA2突变的复发性卵巢癌患者，这些患者之前曾接受过两次及以上基于铂类的化疗。尽管PARP抑制剂在复发性BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者单臂研究中疗效佳，但迄今为止仅有两项随机临床试验将PARP抑制剂与非铂类药物对BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌治疗进行比较。本研究旨在评估鲁卡帕尼对比以铂类为基础的和非铂类为基础的化疗对BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌的疗效。

　　本项研究是一项开放标签、随机对照的3期临床试验（ARIEL4），招募了18岁及以上携带BRCA1突变或BRCA2突变既往至少进行2次化疗的卵巢癌患者，且美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1。符合条件的受试患者按2:1随机分为两组（使用交互式响应技术和块随机化（块大小为6），并在最近一次含铂化疗后按无进展间隔分层），接受口服鲁卡帕尼（600 mg，每天2次）或化疗。化疗组中铂类耐药或部分铂类敏感的患者给予紫杉醇（起始剂量60-80 mg/m2第1、8和15天）；对铂类完全敏感的患者仅接受铂类化疗（单药顺铂或卡铂，或铂类双药化疗）。患者以21天或28天为一个治疗周期。主要终点是无进展生存期。

　　共筛查了930例患者，其中符合条件的349例患者被随机分配到鲁卡帕尼组（n=233）或化疗组（n=116）。中位年龄为58岁（IQR：52-64），其中332例（95%）患者为白人。截止2020.9.30，中位随访时间为25.0个月（IQR：13.8-32.5）。在疗效分析人群中，鲁卡帕尼组（220例患者）的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95%CI：7.3-9.1），而化疗组（105例患者）为5.7个月（95%CI：5.5-7.3）（HR=0.64，95%CI：0.49-0.84；p=0.0010）。在意向治疗人群中，鲁卡帕尼组（233例患者）中位PFS为7.4个月（95%CI：6.7-7.9），而化疗组（116例患者）为5.7个月（95%CI：5.5-6.7）（HR=0.67，95%CI：0.52-0.86；p=0.0017）。

　　大多数治疗中出现的不良事件为1级或2级。最常见的3级或更严重的不良事件是贫血（鲁卡帕尼组vs化疗组：52例/232例[22%]vs 6例/113例[5%]）。鲁卡帕尼组和化疗组治疗中严重的需紧急治疗的不良事件发生率分别为27%（62例）和12%（13例），其中分别有14%和5%的不良反应考虑与研究治疗相关。3例死亡可能与鲁卡帕尼相关（1例死于心脏疾病，1例死于骨髓增生异常综合征，1例原因不明）。

　　鲁卡帕尼可作为复发性BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者化疗的替代治疗选择。未来的研究可为BRCA回复突变的患者明确最佳治疗策略，提高其他因素可增加对基于铂类化疗和PARP抑制剂敏感性的认识。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：PARP抑制剂卢卡帕尼/鲁卡帕尼(RUBRACA)是卵巢癌患者的福音？

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