阿泊替尼是一种口服的、强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和PDGFRA D842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。其作用机制上的优势，主要体现在以下两个方面：

　　阿泊替尼有效结合激酶活性构象，可以克服伊马替尼耐药

　　针对GIST的TKI主要包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅱ型TKI与激酶非活性构象结合，包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼，非活性构象的激酶对伊马替尼耐药后，构象平衡向活性构象转移，导致与Ⅱ型TKI抑制剂无法结合或结合不牢。而阿泊替尼，主要与激酶活性构象结合的Ⅰ型TKI抑制剂，可以有效解决伊马替尼耐药后的治疗问题。

　　阿泊替尼是一种强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂

　　临床前研究证实，阿泊替尼对KIT D816V和PDGFRA D842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。此外，阿泊替尼还可以有效抑制KIT和PDGFRA的自磷酸化：可以抑制KIT驱动的细胞系的下游信号传导，并在KIT驱动的疾病模型中显示出抗肿瘤活性。

　　D842V突变患者新辅助/辅助治疗领域再探索

　　临床前研究证实了阿泊替尼对D842V突变的PDGFRA蛋白ATP结合区结合能力非常强，其在不可手术或转移性的PDGFRA D842V突变GIST患者的全线治疗上均显示出明确疗效。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外指南也做了非常明确的推荐，将阿泊替尼作为这类患者的首选。鉴于阿泊替尼如此高的ORR，我们期待阿泊替尼可以在PDGFRA D842V突变的患者中开展一些辅助或者新辅助的研究，以期为这类患者带来更大、更多的生存获益。

　　克服伊马替尼治疗后继发耐药患者，提供后线治疗新选择

　　KIT突变的GIST患者，接受一线伊马替尼治疗后，大多数患者会发生继发耐药，继发耐药最主要的原因就是出现继发突变，比如KIT 11外显子突变基础上继发为KIT 17/18外显子突变；KIT外显子11突变GIST的激酶蛋白构象以非活性构象为主，而作为活化环突变的KIT 17/18外显子突变使构象平衡向活性状态转移，同为Ⅱ型TKI的舒尼替尼和瑞戈非尼治疗伊马替尼耐药后的患者，疗效有限。作为Ⅰ型TKI的阿泊替尼能够克服Ⅱ型TKI的不足，与活性构象有效结合，克服耐药。阿泊替尼具有比较明确的作用靶点，希望阿泊替尼能在其优势靶点如KIT基因17/18外显子突变患者中开展更多研究探索，找寻更多精准治疗的数据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)为胃肠道间质瘤患者带来了新希望？

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