为了实现通过抗病毒治疗降低乙肝相关死亡率的目标，欧美指南和2019年版的《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照强效低耐药原则，将丙酚替诺福韦(TAF)、替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)作为一线抗病毒药物。虽然随机对照试验(RCT)已经报道了一线抗病毒药物的疗效和安全性，但是同时真实世界的数据也非常重要，因为它可以更全面地反映各种不同患者在常规治疗中遇到的临床结果，并捕捉到RCT漏报的罕见不良事件。

　　相对ETV与TDF,TAF在临床正式应用时间不久，目前的真实世界研究数据还有限。近日，美国研究者公布了一项真实世界研究结果，探索了CHB患者的抗病毒治疗情况及比较了一线抗病毒药物的疗效。

　　该研究筛选未接受过治疗或初始治疗的成年慢乙肝患者。患者必须在基线时进行HBV病毒学检测，并于入组后完成至少24个月的随访。主要评估研究期间患者药物治疗选择和转换治疗的实践模式；次要评估一线抗病毒治疗对研究患者的疗效和安全性，包括患者病毒学应答(≤20IU/ml)和ALT复常率，以及疾病进展和实验室不良事件。注：24±1个月为评估疗效和安全性所有数据的研究终点。

　　最终889名患者完成了至少24个月的随访和数据分析，平均随访时间为35.1月。大多数患者(87%)是亚洲人，平均年龄为52(±13)岁，其中43%的患者年龄小于50岁。

　　ALT:丙氨酸氨基转移酶；AST:天冬氨酸氨基转移酶；BMI:体重指数；eGFR:估计肾小球滤过率；FIB-4:纤维化指数评分。

　　当根据HBeAg状态对患者进行分层比较基线变量时，HBeAg阳性组患者更年轻，平均FIB-4评分较低；HBV DNA阳性和ALT升高的比例更高以及具有更高的REACH-B评分(非肝硬化慢乙肝人群的肝癌预测风险模型)。此外，两组在入组时的治疗方案也存在显着差异，最明显的是HBeAg阳性患者通常选择TDF治疗，而HBeAg阴性患者通常选择ETV治疗。大多数患者在医院接受治疗(62%，n=550)。与社区中心相比，在医院治疗的患者血小板<150×109/L的比例更低，而发生焦虑和抑郁的比例更高；治疗方案上也更倾向于选择ETV.在性别、年龄、BMI或血清HBV DNA检测水平以及ALT升高的比例上两组无显着差异。

　　研究结果

　　①患者抗病毒治疗方案变化情况

　　入组时有867名(98%)患者正在接受治疗，其余22名(2%)在观察期间开始治疗。在随访期间没有改变治疗方案的患者比例为52%(463名)。入组后治疗药物的变化主要是在24个月内TDF的使用率从63%减少到30%，TAF的使用率从2%增加到38%。同时恩替卡韦的使用率从25%下降到22%。在24个月时对TAF的使用进行亚组分析时，我们发现HBeAg阳性和HBeAg阴性患者之间TAF的使用率相似(36%vs39%；p=0.473)。与在院治疗相比，在社区中心接受TAF治疗的患者比例显着更高(62%vs25%；p<0.001)。在研究期间开始TAF治疗的389例患者中，有6%(23名)在入组时开始TAF治疗， 4%(14名)从非一线治疗转为TAF, 82%(321名)从TDF转为TAF, 8%(31名)从ETV转为TAF.大多数转换TAF治疗是出于安全性考虑(TDF:63%；ETV:77%)或医生偏好。

　　与继续使用TDF或ETV的患者相比，转为TAF的患者入组时的特征

　　为了评估将治疗从TDF或ETV转换为TAF的关联性，采用逆向选择logistic回归分析，但结果让人意外的是，在24个月的研究中持续接受TDF治疗的229名患者，其中符合2017欧洲肝脏研究协会指南建议转换标准的67名(29%)患者未进行药物转换，这些患者至少有以下适应症之一：年龄超过60岁(n=63)，eGFR<60ml/min/1.73m2(n=10)或骨质疏松症(n=6)。

　　②一线抗病毒药物疗效和安全性分析

　　将接受了TAF治疗≥24个月(n=187)以及在24个月研究期间持续使用TDF(n=229)或ETV(n=181)的患者进行比较。

　　TAF、TDF和ETV从开始治疗到治疗第24个月的实验室指标变量变化

　　TAF:ALT升高的患者数量显着减少、HBV DNA抑制率(≤20IU/ml)显着提高。

　　TDF:HBV DNA≤20IU/ml的患者比例提高，以及eGFR<60ml/min/1.73m2的患者比例显着增加。

　　ETV:患者FIB-4>3.25的比例显着提高。其他结果参数在两个时间点之间无显着性差异，包括ALT复常率、HBV DNA≤20IU/ml、eGFR<60ml/min/1.73m2等。

　　研究观察到，CHB患者的主要治疗方案从TDF显着转变为TAF.考虑到药物的长期治疗和TAF的肾脏安全性，转换TAF治疗是预期的。但有趣的是，有相当数量(n=63)符合转用TAF标准的肾病、高龄或糖尿病患者在整个研究期间没有被转换治疗。研究显示患者在持续应用TDF过程中eGFR<60ml/min/1.73m2的显着增加，提示肾功能异常，因此转换安全性更高的TAF是更好的治疗选择。另外，有既往研究显示，TAF治疗CHB患者可实现更高的ALT复常率以及针对低病毒血症具有较强的抗病毒疗效，同时本研究也证实了TAF在治疗过程中ALT复常和获得病毒学应答的患者比例显着提高。越来越多的临床研究证实了TAF强效的抗病毒作用和良好的安全性，TAF获得了更加广泛的临床应用，降低了慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化/肝细胞癌的风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：韦立得/替诺福韦二代(TAF)的主要适用人群有哪些？

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