慢性乙型肝炎（CHB）是我国重大的公共卫生问题，而母婴传播是乙型肝炎病毒（HBV）感染的最主要传播途径，阻断母婴传播可显著降低HBV流行率，是降低相关疾病负担的关键。对高病毒载量孕妇在妊娠期开展有效的抗病毒治疗，可显著降低HBV母婴传播风险，但治疗药物选择、起始时间等方面仍有许多问题需要解决，丙酚替诺福韦（TAF  ）等新型抗病毒药物在阻断HBV母婴传播中的有效性和安全性也有待证实。

　　已有研究显示，孕妇乙肝病毒水平是婴儿免疫阻断失败的独立危险因素，高病毒载量与免疫阻断失败有关，其中2012年中国台湾的一项研究显示，婴儿免疫阻断失败仅见于HBeAg阳性且HBV DNA≥6 log10 copies/ml时。2017年欧洲肝脏研究协会（EASL）指南、2018年美国肝病研究学会（AASLD）等国外指南，以及2019年我国首个《乙型肝炎病毒母婴传播防治指南》、2020年世界卫生组织颁布《预防HBV母婴阻断：孕期抗病毒预防指南》均建议，对HBV DNA>2x105 IU/mL的孕妇，应从妊娠24～28周开始，口服抗病毒药物阻断母婴传播，推荐的药物则主要为富马酸替诺福韦酯（TDF）或替比夫定。

　　临床研究已经证实，TDF治疗高病毒载量孕妇可有效减少HBV母婴传播，但孕期服用TDF可能存在负面影响，如2014年一项美国多中心研究显示，感染HIV的孕妇孕期有TDF暴露史，与新生儿全身骨矿物质含量较低有关。

　　TAF  与TDF的前体药物同为替诺福韦，但TAF在药物设计上有所改进，在血浆中更加稳定，从而在与TDF疗效相当的基础上，显著改善了髋/脊柱骨密度、估算肾小球滤过率（eGFRCG）、近端肾小管损伤标志物等骨肾安全性相关指标。

　　基于以上临床证据和安全性考量，全国7个中心共同开展了本次的“TAF阻断HBV母婴传播的有效性与安全性”回顾性、多中心、单臂全国队列研究，研究论文已在Alimentary Pharmacology & Therapeutics期刊发表。

　　本次研究入组了91例年龄≥20岁，HBeAg阳性，HBV DNA＞200 000 IU/mL的孕妇，妊娠24～28周期间口服TAF  阻断HBV母婴传播，并随访至少至产后24周，且孕期和产后随访的资料完整，排除标准包括既往曾接受抗病毒治疗、重叠HIV等其他病毒感染，基线有肝细胞癌、肝硬化或应用免疫调节剂，超声检查胎儿畸形等。

　　研究主要评价指标为：①HBV母婴传播率，即产后24～28周婴儿HBsAg阳性或HBV DNA阳性的比例；②婴儿先天缺陷率。次要终点包括分娩前产妇HBV DNA<200 000 IU/ml的比例、产后24～28周产妇HBeAg和HBsAg阴性比例、ALT反弹比例及母婴不良事件。共71例满足入排条件的母亲诞下73例婴儿（2例双胞胎），可见母亲基线时HBV DNA、HBsAg定量均较高。基线数据显示，在研究主要终点之一——婴儿先天缺陷率方面，TAF  治疗导致婴儿先天缺陷或畸形的发生率为0，且婴儿出生后HBsAg、HBV DNA检测均为阴性。

　　研究中孕妇在分娩前平均孕第27周开始应用TAF  治疗，平均疗程为12.8±4.0周，整体依从性较好，仅22.5%的孕妇有1~7天的漏服。分娩后78.9%母亲立即停止TAF治疗，14.1%在产后28周内停药，停药母亲平均治疗时间为30天，5名母亲产后持续应用TAF治疗。所有婴儿在出生2~24小时内完成第一针乙肝疫苗接种，并在1月龄、6月龄分别完成第二、第三针疫苗接种，且HBsAb均>10 IU/mL，提示完全免疫应答。婴儿24~28周龄再次检测时，HBsAg及HBV DNA检出率均为0，提示TAF治疗基线高病毒载量的孕妇，可将母婴传播率降至0。而在对母亲的抗病毒效果方面，TAF治疗将HBV DNA定量从基线时的7.78 log10IU/mL，降至分娩时的4.09 log10 IU/mL，HBsAg定量也明显下降，85.9%的孕妇分娩前HBV DNA＜200 000 IU/mL。产后93%母亲停用TAF，以上各项指标明显反弹，如HBV DNA定量产后28周时升至6.16 log10 IU/mL，52.11%母亲发生病毒学突破。

　　除HBV DNA定量外，产后停用TAF的母亲ALT水平也较继续治疗的母亲更高，有11例母亲（15.49%）产后发生ALT水平反弹（ALT Flare，定义为ALT超过基线水平5倍或正常值上限10倍），其中停用TAF母亲中9例，继续TAF治疗中2例，两组发生率和ALT峰值无显著性差异，而分娩前TAF治疗期间未发生ALT反弹。TAF治疗前后母亲eGFRCG变化如图6所示，虽然存在统计学显著性差异（P=0.01），但仍均在正常值范围内，提示TAF治疗期间母亲肾功能总体维持正常水平。而在婴儿生长发育方面，体重、身长、头围等指标均达到或超过国家正常标准。产后57.5%的婴儿为母乳喂养，34.2%为人工喂养，8.2%为混合喂养。所有母亲在TAF治疗期间耐受良好，无因不良事件终止治疗的情况，且所有发生的不良事件均为1~2级，主要为恶心、呕吐、胃不适等消化道不良事件，无严重不良事件；研究中未见对胎儿的负面事件，婴儿不良事件主要为湿疹、腹泻等，发生率低，且无严重不良事件。

　　综上所述，本次研究证实高病毒载量孕妇应用TAF  治疗，可有效阻断HBV母婴传播，实现婴儿“零感染”，且随访至产后24～28周时母婴的安全性好，这也是首个在评估TAF的疗效和安全性时，纳入胎儿期TAF暴露婴儿的研究。目前已在开展另一项全国性、前瞻性对照研究，对比TAF与TDF在阻断HBV母婴传播中的疗效和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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