慢性乙肝的抗病毒治疗，指南推荐首选强效、高耐药基因屏障药物作为一线用药，如干扰素-α（IFN-α）、恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦（TAF）。在我国，恩替卡韦的使用比较广泛，在大部分患者能够取得病毒的强效抑制，但是仍有少数患者表现为应答不佳。对于这类患者，换用其他抗病毒药物会取得更好的疗效吗？
　　
　　1、病例介绍。患者隋某，男，47岁，发现乙肝“大三阳” 22 年，既往肝功正常未治疗。2018年1月出现轻度乏力纳差来我院就诊，查肝功异常。有乙肝家族史，其母亲有慢乙肝病史，一舅舅因肝癌去世。门诊化验检查：肝功：ALT 249 U/L，AST 125 U/L，余项正常；乙肝五项：HBsAg 3656 IU/ml，HBeAg 110 C.O.I，HBeAb 155 mIU/ml；AFP正常，HBV DNA 6.88*107 IU/ml，B超提示慢性肝损害。诊断：慢性活动性乙型病毒性肝炎。　　

　　治疗经过：抗病毒治疗给予ETV 0.5 mg，每日一次；双环醇保肝、降酶治疗。12周复查，肝功转氨酶恢复正常，HBV DNA 2.5*104 IU/ml。停用双环醇，继续服用恩替卡韦；36周复查，肝功转氨酶正常，HBV DNA 2.0*104 IU/ml。48周复查，HBV DNA 2.1*103 IU/ml，继续服用3个月，复查HBV DNA 1.5*103 IU/ml。考虑患者对ETV应答不佳，换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF），服用3个月时复查HBV DNA< 20IU/ml。

　　

　　2、用药分析。患者中年男性，有乙肝、肝癌家族史，诊断病毒性肝炎慢性乙型活动性明确。发病时“大三阳”，病毒复制水平高，使用 ETV 抗病毒治疗，病毒水平下降，但在48周时，HBV DNA仍然低水平复制，继续治疗病毒下降不明显。
　　
　　研究表明，ETV应答不佳患者继续原方案应答率低，而且可能增加耐药风险，另外考虑到患者中年男性，有肝癌家族史，病毒长期复制远期HCC发生风险也可能升高。
　　
　　国际指南推荐，ETV 应答不佳、病毒学突破/耐药的患者，可换用TAF作为治疗方案。
　　
　　TAF是替诺福韦靶向前体药物，相对于其它核苷（酸）类似物 （NA）具有如下优势：具有更强的抗病毒作用；安全性高，有效剂量低，无肾脏、骨病、钙磷代谢的不良反应；尚未发现基因型耐药突变。近期报道，TAF长期使用能更大可能降低肝癌的发生。因此，与其他一线推荐的抗病毒药物相比，TAF具有更明显的优势和地位。
　　
　　本例患者换用TAF治疗3个月后，复查HBV DNA 降至检测下限，HBV DNA得到了有效的控制，降至检测下限。
　　
　　3、结语。在替诺福韦、TAF上市之前，慢性乙肝抗病毒治疗应答不佳的患者通常是加用无交叉耐药的药物。随着TDF、TAF的出现，对这种患者处理方式也发生了变化，如采用ETV者可换用TDF或TAF，考虑长期使用安全性问题，TAF要优于TDF。
　　
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