既往有初步数据提示，与接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗的慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者相比，接受丙酚替诺福韦（TAF）治疗的患者发生HCC的风险可能有进一步的降低。来自2019年美国肝病学会（AASLD）上的最新研究对这一现象提供了更多的资料。
　　
　　1、患者和方法。研究由韩国蔚山医学院教授Young-Suk Lim在会上做了口头报告。研究对象为TAF全球III期注册研究队列，患者来自20个国家的190家研究中心，包括1039例HBeAg 阳性患者和593例HBeAg阴性患者，入组时HBV DNA ≥20 000IU/mL 且 ALT>60 U/L（男性）或>38 U/L（女性），按2:1比例随分组，接受 TAF25 mg（1093例） 或 TDF 300 mg（392例），每日一次，治疗最长3年，随后开放标签 TAF 直至第8年。
　　
　　除外肝功能失代偿、合并感染HCV或HDV或HIV、筛选时有 HCC 证据的患者。在第96周后常规行肝脏超声检查（每6个月）以及按当地标准筛查 HCC。计算观察队列的相对于预测风险（使用 REACH-B模型计算）的HCC 标准化发生率比值（SIR）。
　　
　　2、主要发现。
　　
　　（1）TAF和TDF治疗4年，患者的HCC发生情况如何？
　　
　　随访4年，21例患者发生HCC（1.3%），其中TAF组11例（1.0%）、TDF组10例（1.9%），数值上看，接受TAF治疗的慢乙肝患者的HCC发生率低于接受TDF治疗的患者。
　　

　　至发生HCC的中位时间（Q1，Q3）为104周（55，191），TAF组173周（56，217），TDF组81周（26，122），图1。

　　

　　图1.  HCC累积发生率　　
　　

（2）TAF和TDF治疗慢乙肝，降低HCC风险的作用是否一致？
　　
　　抗病毒治疗（TAF 或 TDF）后，HCC发生率显著降低：观察到21例 vs. 预测50例，SIR（95%CI）为0.42（0.27-0.64），P＜0.001。TAF治疗组的HCC发生风险显著降低：观察到11例 vs. 预测32例，SIR为0.35（0.19-0.62），P＜0.001。而TDF治疗组的HCC发生风险有降低，但无统计学意义：观察到10例 vs. 预测18例，SIR为0.55（0.30，1.02），P=0.058。如图2所示。

　　

　　图2. TAF组和TDF组的HCC发生情况（预测和实际观察）

　　（3）哪些患者更容易发生HCC？
　　
　　发生HCC的患者的基线特征与无HCC的患者相比，存在差异：发生HCC的患者年龄更大（中位年龄：53岁 vs. 40岁；P<0.001），HBV DNA较低（6.3 log vs 7.3 log IU/mL；P=0.041），肝硬化（FibroTest≥0.75）比例更高（31% vs. 10%；P=0.004）。
　　
　　3、研究结论及思考。
　　
　　在TAF的III期全球注册研究中，治疗144周，TAF治疗和TDF治疗均可取得很高的病毒学抑制率和“零”耐药率[2,3]，说明两种药物均可长期有效地抑制病毒复制。长期有效抑制HBV复制，能延缓肝病进展、降低肝癌风险，这在本次报告的研究结果上也得到了“顺理成章”的证实——接受TAF和TDF抗病毒治疗的患者的长期（4年）肝细胞癌风险显著下降，减少近一半。
　　
　　但有意思的是，这个效果似乎更多地来自TAF组，TAF组的SIR为0.35，与预测水平相比，HCC风险下降近70%，TDF组也有下降，但无统计学意义。TAF组的HCC绝对发生率数值上也低于TDF组。
　　
　　有关不同核苷（酸）类似物治疗对HCC风险的影响，研究更多地集中在核苷酸类似物与核苷类似物的比较上，如有研究提示TDF治疗的慢乙肝患者的HCC风险可能较ETV治疗下降得更多[4~6]。而同为核苷酸类似物的TAF和TDF之间，也存在这种差别吗？曾有分析发现TAF治疗后ALT的复常率较TDF更高[2,3]，这与二者之间降低HCC风险作用的差异有无联系？还有什么原因可以解释研究所观察到的现象？希望有更多的研究加以阐明，并在机制上做出解释，从而指导临床实践，以更进一步降低慢乙肝患者的肝癌风险。
　　
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