2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照“强效低耐药”原则推荐了慢乙肝防治的一线抗病毒药物,如恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和丙酚替诺福韦(TAF),非一线治疗药物比如拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和阿德福韦酯(ADV)不再推荐使用。可是研究发现,直到现在中国大约有70%的慢乙肝患者仍然在使用非一线抗病毒药物(LAM、LdT和ADV),这些药物的应用伴随着严重的耐药问题,且当出现LAM耐药时,患者再服用一线抗病毒药物恩替卡韦(ETV)也易出现耐药。
对于非一线抗病毒药物(LAM、LdT和ADV)和一线抗病毒药物(ETV)耐药后,寻找一种有效的抗病毒治疗成为肝病学界亟待解决的问题。在2019年2月,日本肝病学家对TDF治疗耐药后乙肝患者的疗效和安全性做了相关研究,文章发表在国际顶级肝脏学刊物《Journal of Hepatology》上。
该研究的设计思路为:(1)、ETV耐药组:90例;(2)、ADV耐药组:102例,其中91.2%同时对LAM耐药;两组患者随机给予TDF单药治疗或者TDF+ETV联合治疗48周,后续采用TDF治疗至240周。
结果发现:在240周时,ETV和ADV耐药组血清学乙肝病毒 DNA<15IU/ml无显著差异,没有人发生新的乙肝病毒耐药突变,同时提示在240周时,显示肾小球滤过率和股骨骨密度与基线相比时显著降低。
从上述研究中我们可以发现:(1)、TDF对ETV、ADV、LAM等耐药的乙肝患者有效,其病毒学应答率可以持续至240周,而且后续治疗仍然有效;(2)、TDF单药治疗耐药的乙肝病毒患者,显示出非劣效于TDF+ETV联合使用的抗病毒活性;(3)、在TDF抗病毒治疗240周时,提示患者有肾功能损伤和骨密度下降的风险。
因此,我们建议:(1)、对于仍然在服用非一线抗病毒药物的慢乙肝患者,应该尽早更换新指南推荐的一线抗病毒药物,比如TDF和TAF;(2)、如果慢乙肝患者想更换ETV,应该进行耐药检测(推荐使用乙肝DNA高敏检测,检测下限≤20IU/ml);(3)、对于治疗既往史不清楚的患者,应该优先TDF或者TAF,避免发生耐药的风险;(4)、对于肾功能不全或者骨质疏松的老年患者,应该优选TAF治疗,因为其对肾脏和骨骼的安全性更高。
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