作为一种小分子 JAK 抑制剂,托法替布(Tofacitinib)是 类风湿性关节炎(RA)治疗中的一种创新和进步。JAK家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的ATP结合结构域,其可催化ATP中的磷酸基团转移至特定靶蛋白,使蛋白发生磷酸化并活化。托法替布则被设计为一种与ATP高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物,这种结构相似性使其能与ATP竞争性结合并抑制JAK激酶活性。
但托法替布对于不同JAK家族成员的抑制程度略有不同,对JAK1和JAK3的抑制效率明显高于JAK2,而对TYK2的抑制效率最低。我们都知道通常JAK通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号,研究表明托法替布对JAK1/JAK3组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应,JAK1/JAK2次之,但是对JAK2/JAK2组合的抑制效应较弱。另外,托法替布通过抑制细胞内 JAK 信号通路传导,抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放,直接或间接抑制了包括 IL-6、TNF-a 等多个促炎症细胞因子的产生及效应,阻断炎症的级联放大反应,使 RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降,从而达到治疗 RA 的目的。
目前,RA治疗中作为金标准的DMARDs(包括甲氨喋呤)对于RA的治疗停药率高,导致治疗有效率低于60%。这部分患者亟需更有效的药物治疗。托法替布可与柠檬酸与形成稳定的柠檬酸盐结晶,该特性使其适用于口服给药。托法替布用于RA治疗的推荐用量为每次5mg,每日两次(BID)。口服Tofacitinib之后,1小时就可以达到血药浓度高峰,半衰期为3个小时,经过12个小时的代谢,基本上达到药物浓度的低谷。
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