艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)是靶向异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的口服、强效的抑制剂。而IDH1突变在多种肿瘤中均有发生。2018年7月20日获FDA批准上市，用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病(R/R AML)的成人患者，成为首个获得FDA批准治疗IDH1突变的R/R AML的药物。

　　ClarlDHy试验是一多中心、随机、双盲、与安慰剂对照的多中心研究。胆管癌患者入组情况：胆管癌患者曾接受过1-2次全身性治疗；有185名胆管癌患者处于疾病继续进展期，携带IDH1基因突变；其中70%的胆管癌患者表现为R132C，171名（92%）胆管癌患者同时患有转移性疾病，86名（46%）胆管癌患者曾接受过两种先前的治疗。

　　胆管癌患者临床用药：按2：1的比例随机分为ivosidenib组（124）和安慰剂组（61）。ivosidenib组的胆管癌患者患者每天口服500 mg ivosidenib；安慰剂治疗组的胆管癌患者每天口服安慰剂。

　　该试验的主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间和反应时间(由研究者和研究中心评估)；无进展生存期(由研究者审查)；药代动力学和药效学。

　　主要终点PFS方面，艾伏尼布/依维替尼组:安慰剂组分别为2.7个月:1.4个月（HR=0.37，95%CI：0.25-0.54，p<0.001）。Tibsovo组胆管癌患者32%的6个月的无进展生存率，22%的12个月无进展生存率。2.7个月的无进展生存率降低了胆管癌患者63%的死亡风险。对一线治疗以上的胆管癌患者而言，令人欣慰。

　　中位总生存期OS方面，ivosidenib组:安慰剂组分别为10.8个月:9.7个月（HR=0.69，95%CI：0.44-1.10，p=0.06）。

　　ivosidenib组与安慰剂组的数据相差不大，是因为61名安慰剂组的胆管癌患者中后期有35名患者口服ivosidenib治疗，因此安慰剂组显示的OS偏高。如果假设安慰剂组中的部分患者没有换为接受Tibsovo治疗，模型分析显示安慰剂组的中位OS只有6个月（HR=0.46，95%CI：0.28-0.75，p<0.001）。6个月的OS为67%，12个月的OS为48%。

　　其它终点：疾病控制率：53%vs 28%。

　　ORR：2%vs 0%，不要看这个数据较低，而是因为其作用机制与索拉非尼治疗晚期肝癌有些相似，它通过阻止肿瘤进展从而使患者生存获益（抑制肿瘤细胞增殖，让患者达到基本稳定的状态），这也很好的解释了该药的DCR并不低的原因。中位持续时间：2.6个月(IQR 1.4–6.0)vs 1 6个月(1.1–2.7)

　　3级及以上不良事件发生率：30%vs 22%。常见不良反应主要是恶心、腹泻、乏力、咳嗽等，心电图上的QT间期延长似乎是比较特异的不良反应。在病人报告的生活质量方面，治疗组更优。这些胆管癌患者在接受干预后1个周期左右生活质量就出现了明显下降，而治疗组患者的生活质量下降幅度更小一些。目前NCCN指南已更新，将艾伏尼布/依维替尼纳入mIDH1胆管癌患者的二线治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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