拉帕替尼是一种口服的双重酪氨酸激酶抑制剂，可以可逆抑制表皮生长因子受体(EGFR)和HER2。目前批准用于曲妥单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。此外，拉帕替尼可以导致细胞表面HER2的积累，增强曲妥单抗依赖性抗体依赖性细胞毒性作用。应用过许多方案的患者中，与拉帕替尼单药治疗相比，曲妥单抗+拉帕替尼（无化疗）联合方案明显延长了患者的无进展生存期和总生存期。在新辅助治疗中，我们检测了拉帕替尼单药治疗和联合曲妥单抗的疗效。

　　在III期NeoALTTO试验中，455位女性被随机分配到曲妥单抗+拉帕替尼(每周1500 mg)组或曲妥单抗+拉帕替尼(每周1000 mg)组。最初，患者应用抗HER2单药治疗6周，然后联用紫杉醇(每周80 mg/m^2)治疗12个周。手术后，患者应用FEC方案化疗，随后改用与新辅助治疗方案相同的靶向治疗方案治疗52周。与单药治疗组相比，双重抗HER2治疗明显提高了病理完全缓解率（定义为没有乳腺浸润性肿瘤的证据）。（曲妥单抗单药治疗的缓解率为29%，拉帕替尼单药治疗的缓解率为25%，联合治疗的缓解率为51%）。

　　这一试验确定了以前试验中雌激素受体阴性肿瘤患者比雌激素受体阳性的肿瘤患者的病理完全缓解率高。包含拉帕替尼的方案存在更多的3级或4级不良反应，主要有腹泻(23%vs 2%)、肝酶异常(17.5%vs 7.4%)以及较高的治疗终止率。

　　CHERLOB试验是一个非比较性的II期试验，该试验中，121位可以手术的HER2阳性乳腺癌患者被随机分配到曲妥单抗+拉帕替尼(每周1500 mg)组或曲妥单抗+拉帕替尼(每周1000 mg)组，同时应用化疗（包含紫杉醇，每周1次，治疗12周，然后改用FEC方案）。

　　结果显示，乳腺和淋巴结病理完全缓解率从曲妥单抗组的25%（低于预料值）或拉帕替尼组的26.3%提升至双重HER2抑制剂的46.7%。HR阴性的患者的病理完全缓解率较高(41.3%vs 28.8%)。包含拉帕替尼的治疗组的患者腹泻、皮肤病、肝脏毒性反应发生更加频繁，还包括剂量降低和治疗终止。没有心力衰竭的病例出现。

　　在非盲的、III期随机NSABP B-41试验中，529位患者在应用4疗程的阿霉素和环磷酰胺后，被随机分配到曲妥单抗+拉帕替尼(1250 mg)组或曲妥单抗+拉帕替尼(750 mg)组，同时联用紫杉醇，每周1次。

　　通过与以前报道的研究进行对比，尽管应用双重HER2阻滞剂治疗后，乳腺癌患者病理完全缓解率从52.5%增加到62%，但是差异并不显著(p=0.095)。应该注意到曲妥单抗对照组的疗效比预想的要好的多。此外，双重HER2阻滞组中，只有63%的患者完成了治疗（基本上是由于胃肠毒性作用），而曲妥单抗组中该比例为78%。拉帕替尼组中3级腹泻的发生率为20%，而联合治疗组中3级腹泻的发生率为27%。在该试验中，拉帕替尼作为单一的HER2靶向治疗药物，该组患者的病理完全缓解率也较高(53%)，尽管这些患者中有7位(4%)改用曲妥单抗治疗。

　　在2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的美国肿瘤试验评估了曲妥单抗、拉帕替尼或曲妥单抗+拉帕替尼方案的疗效（然后应用FEC-75化疗4疗程，最后每周应用紫杉醇，治疗12个周）。曲妥单抗组患者的病理完全缓解率为54%，拉帕替尼组患者的病理完全缓解率为45%，曲妥单抗+拉帕替尼组患者的病理完全缓解率为74%。结果公布于2013年ASCO年会上。CALGB 40601试验是一个与NeoALTTO试验设计相似的III期试验，该试验显示双重阻滞组患者的病理完全缓解率较高（51%vs曲妥单抗单药治疗组40%），但是与B-41试验相似，差异也没有显著性。

　　III期随机试验GeparQuinto,GBG 44直接比较了拉帕替尼和曲妥单抗治疗效果，结果显示化疗+拉帕替尼组患者的病理完全缓解率(定义为ypT0ypN0，23%)明显低于化疗+曲妥单抗组(30%)。在该试验中，620位HER2阳性、可以手术切除的或局部晚期乳腺癌患者被随机分配到表柔比星(90 mg/m2)+环磷酰胺组(600 mg/m2)或多西他赛组(100 mg/m2)，治疗4疗程，每3周一疗程，术前的所有化疗疗程中都应用曲妥单抗或拉帕替尼(1000–1250 mg)。拉帕替尼组靶向药物剂量降低比曲妥单抗组更常见(32%vs 1%)，主要是由于腹泻和皮疹造成的。曲妥单抗更容易导致水肿和呼吸困难。

　　II期随机试验GEICAM 2006–14应用的化疗方案与GeparQuinto试验相同，其结果也与之相似，曲妥单抗组患者的病理完全缓解率(48%)为拉帕替尼组(24%)患者的2倍。拉帕替尼作为一种单独的抗HER2药物，其疗效的降低（尽管未在NSABP B-41试验中观察到）可能与剂量降低或治疗中断有关。其他的解释可能是拉帕替尼阻滞HER2通路的能力不如曲妥单抗。曲妥单抗还可能通过细胞介导的细胞毒作用产生额外的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉帕替尼/泰立沙(LAPATINIB)的用法用量和合理用药要点

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