三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)可有效治疗耐药性慢性粒细胞白血病，但一直被高发生率的急性缺血性事件所困扰。帕纳替尼治疗导致急性缺血性事件的病理生理机制尚不明确。

　　Yllka Latifi等人推测帕纳替尼/普纳替尼可引起内皮细胞性血管病变，包括内皮相关的血管假性血友病因子(VWF)过多和继发性的血小板粘附。对以西方膳食喂养的野生型小鼠和ApoE-/-小鼠进行对比度增强的超声分子成像，检测胸主动脉的VWF A1结构域和糖蛋白-Ibα以量化内皮细胞相关的VWF和血小板黏附。

　　采用帕纳替尼治疗野生型小鼠7天后，内皮细胞相关的VWF和血小板黏附的胸主动脉成像信号比虚假治疗组小鼠的高出5-6倍（p<0.001），而达沙替尼治疗的小鼠无此效应。对于ApoE-/-小鼠，采用帕纳替尼治疗后的胸主动脉VWF和血小板信号强度比虚假治疗小鼠的高出2-4倍（p<0.05），同时显着高于以帕纳替尼治疗的野生型小鼠的（p<0.05）。

　　N-乙酰半胱氨酸可明显减低帕纳替尼治疗的小鼠的血小板和VWF信号，N-乙酰半胱氨酸联合ADAMTS13处理时可完全消除血小板和VWF信号。帕纳替尼可导致33%野生型小鼠和45%ApoE-/-小鼠出现节段性的左心室室壁运动异常，并伴随相应的斑片状灌注异常；但冠状动脉造影时未见异常。与此相反，研究人员通过免疫组化和血管内显微镜观察血小板聚集，和与内皮细胞/白细胞相关的网状结构时，发现了一种整体性的微血管病变。

　　本研究发现揭示了一种新的TKI帕纳替尼/普纳替尼导致的血管毒性形式，包括VWF介导的血小板粘附和继发性微血管病变，导致缺血性室壁运动异常。可通过已知的减小VWF多聚体大小的干预措施缓解帕纳替尼导致的血管毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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