康奈非尼是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度（≤0.9μM）下显着降低配体与这些激酶的结合。康奈非尼抑制表达BRAF V600 E，D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。

　　康奈非尼（E）和西妥昔单抗（C）为MSS、BRAFV600E转移性结直肠癌（CRC）患者提供短期反应和生存益处。BRAF+EGFR抑制在MSS、BRAFV600E结直肠癌的临床前模型中诱导了短暂的MSI-H表型，并可能使这些肿瘤对纳武利尤单抗（N）等抗PD-1抗体的免疫治疗产生反应。

　　在这项单组、单机构、I/II期临床试验中，具有难治性MSS、BRAFV600E转移性CRC的患者均符合条件。先前未经BRAF抑制剂、抗EGFR抗体或免疫治疗的也被纳入研究。患者接受康奈非尼（每天300mg PO）、C（500mg/m2 IV,q14天）和N（480mg IV,q28天）。主要终点是最佳总体反应（RECIST 1.1）和安全性/耐受性（CTCAE v5）。采用单侧α=.05和β=.20的Simon两阶段设计（H0：p≤.22；Ha：p≥.45，其中p=有放射学反应的患者的百分比）。在第一阶段，需要≥4/15的响应才能使试验额外招募11名患者。通过Kaplan-Meier评估中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　共有26名患者被纳入研究，其中23名患者接受了治疗，21名患者的反应可评估。中位年龄为59岁（32-85岁），其中14人（54%）为女性。无剂量限制毒性发生。4/22例（18%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（AE）。3级AEs包括结肠炎、斑丘疹、白细胞增多和淀粉酶/脂肪酶升高（均为1例）。4级AEs单例为肌炎/心肌炎。总体反应率为45%（95%CI,23-68），疾病控制率为95%（95%CI,75-100）。中位无进展生存期为7.3个月（95%CI,5.5-NA）。平均OS为11.4个月（95%CI,7.6-NA）。到目前为止有反应的9例患者中，中位反应持续时间为8.1个月（95%CI,7.3-NA）。更新后的结果将会呈现。

　　康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗对MSS、BRAFV600E转移性CRC患者有效且耐受性良好。康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗方案达到了预定的疗效终点，提示免疫疗法作为一种新的联合治疗方法，可用于MSS转移性CRC特定亚群。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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