国内一项多中心研究MIRACLE证实，依维莫司联合内分泌一线治疗绝经前HR阳性晚期乳腺癌，较单独内分泌治疗可显著延长患者无进展生存。

　　基于BOLERO-2研究，mTOR抑制剂依维莫司已经在全球多个国家获批联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。然而，与西方国家不同，包括中国在内的大多数（55-60%）亚洲患者是绝经前女性。依维莫司联合内分泌治疗对绝经前女性的获益情况尚未明确。此外，内分泌治疗进展的患者继续服用相同的内分泌药物联合依维莫司的可行性尚不清楚。

　　MIRACLE研究是一项全国多中心的随机Ⅱ期试验，比较了来曲唑与来曲唑联合依维莫司对HR+/HER2-绝经前女性患者在选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬，TAM）治疗后乳腺癌复发或转移的一线治疗效果。

　　研究入组患者为绝经前、HR+/HER2-晚期乳腺癌，在TAM辅助治疗结束后2个月内复发，或在晚期疾病TAM治疗期间发生进展的患者，并随机分为依维莫司组和对照组。前者给予OFS（戈舍瑞林3.6mg/28d）+依维莫司（10mg/d）+来曲唑（2.5mg/d）治疗，后者给予OFS（戈舍瑞林3.6mg/28d）+来曲唑（2.5mg/d）治疗，并在允许疾病进展患者交叉加入依维莫司（10mg/d）治疗。

　　主要终点是来曲唑+依维莫司与来曲唑单药治疗的无进展生存（PFS）。次要终点包括来曲唑进展后的来曲唑+依维莫司的PFS、总有效率（ORR）、临床受益率（CBR）、反应持续时间（DoR）、总生存（OS）、安全性等，以及生物标志物的探索性分析。

　　共有199例（依维莫司组101例，对照组98例）纳入意向治疗人群。患者在基线人口学方面平衡良好，如既往内分泌治疗、既往化疗史、内脏转移率等。截至2019年6月30日，依维莫司组和对照组患者的PFS分别为19.2个月（95%CI 13.8~20.2个月）和11.0个月（95%CI 7.3~15.7个月），与单独使用来曲唑相比，在来曲唑中加入依维莫司可显著延长无进展生存期（HR 0.60，95%CI 0.42~0.86；P=0.0053）。

　　依维莫司组的ORR为34.4%（96例可评价患者中，CR 1例，PR 32例），对照组为28.2%（85例患者中，CR 1例，PR 23例），两组间ORR无显著差异（P=0.375）。但依维莫司组的CBR（CR+PR+SD）显著高于对照组（67.7%vs.49.4%，P=0.0125）

　　对照组中有50例患者交叉加入依维莫司，7例达到PR（14%），23例达到SD（46%）。交叉后中位PFS为5.5个月（95%CI 3.8~8.2个月）。OS数据尚不成熟，依维莫司组和对照组的4年OS率分别为97.0%和91.8%（HR 0.36，P=0.127）。

　　在亚组分析中可见，无论是原发还是继发性内分泌耐药，均可从依维莫司治疗中得到PFS获益（HR分别为0.57和0.51）；无论是内脏转移和非内脏转移患者可从依维莫司治疗中得到PFS获益（HR分别为0.71和0.43）；而且对于一些因肿瘤负荷较高需要进行化疗的患者也能获益（HR 0.43）。在安全性方面，本研究中不良反应事件和其他依维莫司研究结果相似，依维莫司是安全可管理的。

　　这是首个在他莫昔芬治疗失败的绝经前晚期乳腺癌中比较芳香化酶抑制剂联合依维莫司与芳香化酶抑制剂单药治疗的随机试验，其结果证实依维莫司联合内分泌治疗可显著延长患者PFS。该研究结果支持在此类人群中应用依维莫司联合来曲唑。此外，依维莫司确实能够克服乳腺癌内分泌耐药，即便在先前内分泌治疗进展后，在同一内分泌治疗药物中加入依维莫司仍然有效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)加仑伐替尼二线治疗晚期肾癌疗效显著？

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