莫博替尼(MOBOCERTINIB/TAK-788)旨在与EGFR中的半胱氨酸797形成共价相互作用。与可逆结合机制相比，因为只有少数激酶在等效位置具有半胱氨酸，这种不可逆结合机制具有持久的EGFR激酶活性抑制，较好的选择性。外显子20中的氨基酸插入导致C螺旋转变为EGFR的活性构象，这种改变与ATP结合袋相距甚远。EGFRex20ins NPG突变体中的奥希替尼对接模型揭示了一个未占用的口袋，可通过嘧啶环上的取代进入。Mobocertinib的异丙酯专门设计用于与该口袋内的“gatekeeper”残基相互作用，并探测EGFR ex20ins突变体和WT EGFR之间的构象差异。与奥希替尼相比，这一关键结构特征导致对EGFR ex20ins突变体的亲和力增加。

　　为了进一步评估莫博替尼对体内表达EGFRex20ins突变肿瘤的疗效，作者生成了一个转基因小鼠模型(GEMM)，诱导表达人EGFR D770_N771insSVD(SVD)。核磁共振(MRI)监测显示肺肿瘤在病毒递送后14周出现。免疫组织化学染色表明，表达SVD的肿瘤对腺癌标志物甲状腺转录因子1(TTF1)和表面活性蛋白C(SPC)呈阳性，而对鳞状细胞癌标志物p63呈阴性，表明该模型模拟了临床环境。长期监测显示了这些肿瘤的生长动力学，并表明小鼠在腺-Cre病毒诱导后的中位存活时间为21.7周。

　　莫博替尼治疗1周后，与对照组相比，TAK-788治疗的SVD小鼠的肿瘤体积显著减小。免疫组织化学结果表明，TAK-788有效消除pEGFR并抑制其主要的下游信号靶点pERK，表明TAK-788在体内靶向EGFR ex20ins SVD。

　　接下来，连续用Mobocertinib治疗EGFR ex20ins SVD小鼠，并每2周通过MRI评估其长期的抗肿瘤疗效。对照组小鼠在2周和4周时出现疾病。相比之下，TAK-788治疗的小鼠(n=8)均具有显著的肿瘤生长抑制，反应持续10周。这些数据表明，TAK-788在表达EGFR ex20ins SVD肺癌中具有靶向、有效和持久的抗肿瘤作用。

　　总之，临床前数据表明，Mobocertinib是一种泛突变选择性不可逆EGFR TKI，具有针对临床相关EGFR突变的广谱体外和体内活性。基于其有利的临床前药代动力学和毒性特征，Mobocertinib被选择用于临床开发用于治疗EGFRex20ins突变的NSCLC患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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